Descrizione del progetto
Rimodellamento dinamico della trascrizione in seguito a diminuzione ossidativa
La diminuzione ossidativa è uno squilibrio tra le specie reattive dell’ossigeno (radicali liberi) e gli antiossidanti che le contrastano. Nell’uomo, svolge un ruolo essenziale nelle malattie cardiovascolari e neurodegenerative, nel cancro e nel diabete. Tutti gli organismi hanno una risposta adattativa alla diminuzione ossidativa, tipicamente l’attivazione dei cosiddetti geni dello stress. Una breve esposizione alla diminuzione ossidativa comporta anche una rapida e transitoria repressione globale della trascrizione, ma il meccanismo molecolare alla base di questa risposta è sconosciuto. Il progetto TranscriptStress, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca, studierà la risposta trascrittomica alla diminuzione ossidativa nelle cellule umane e nei topi. Il sequenziamento all’avanguardia, la proteomica con risoluzione temporale e un nuovo approccio di screening dovrebbero contribuire a colmare questa importante lacuna nelle conoscenze in materia.
Obiettivo
Environmental stress triggers a cellular response to promote adaptation and survival, typically through activation of stress genes. What is less appreciated is that various types of cellular stress at the same time induce widespread transcriptional repression at most other genes. Although such transcriptional reprogramming is common to various kinds of cellular stress, recent evidence suggests it is governed by different stress-specific mechanisms. A brief exposure to oxidative stress leads to a rapid and transient global repression of transcription. However, our current knowledge about the oxidative stress response is extremely limited. Based on our preliminary results, I hypothesise that the transcriptional response to oxidative stress involves both regulation of transcription elongation as well as termination and that these are connected to post-translational modifications of RNA polymerase II (RNAPII) itself.
Here, I propose an ambitious approach to investigate the transcriptome-wide oxidative stress response in human cells and following physiologically induced oxidative stress in mice. To this end, we will use a combination of state-of-the art sequencing techniques coupled with time-resolved proteomics and a novel screening approach. Together, our work will provide important new knowledge about the transcriptional response to oxidative stress and the factors involved in an area that is currently not well understood. Such knowledge is also crucial to understand the fundamental mechanisms allowing RNAPII to stop transcribing and restart again. Finally, we will investigate how factors involved in the transcriptional response influence transcription-associated genome instability and neuronal cell identity. This will be relevant for diseases in which oxidative stress has been implicated, such as neurological disorders and cancer.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP.
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsIstituzione ospitante
1165 Kobenhavn
Danimarca