Turning off the furnace: the intracellular brake systems for brown fat thermogenesis

Projektbeschreibung

Entschlüsselung der verborgenen Kraft des braunen Fettgewebes

Die Aufrechterhaltung der Kerntemperatur ist in der Tierwelt überlebenswichtig. Das braune Fettgewebe, das für seine thermogene Funktion bekannt ist, spielt bei diesem Prozess eine zentrale Rolle. Was jedoch ein Rätsel bleibt, ist der Mechanismus, der die Aktivität des braunen Fettgewebes reguliert. Mithilfe des vom Europäischen Forschungsrat finanzierten Projekts BATOFF soll dieses Rätsel nun gelöst werden. Drei bahnbrechende Entdeckungen stehen im Mittelpunkt des Projekts: durch Phasentrennung unterstützte molekulare Ereignisse, ein durch Lipolyse stimulierter Feed-forward-Regelkreis mit negativer Rückkopplungsschleife und ein auf dem Fluss purinerger Nukleotide basierender Hemmungsmechanismus. Es wird davon ausgegangen, dass diese Mechanismen die Wärmeproduktion in braunem Fettgewebe beenden. Das Team von BATOFF wird sich mit den wichtigsten damit zusammenhängenden Fragen befassen, und zwar mithilfe modernster Techniken wie In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen, Mausmodellen, zellulärer Respirometrie, Lebendzellbildgebung und „Omik“-Technologien.

Ziel

Free-ranging animals are continuously exposed to fluctuating ambient temperature, therefore rapid fine-tuning of thermogenesis to maintain core temperature homeostasis is critical for survival. Brown adipose tissue (BAT) evolves as a thermogenic organ, the rapid switching on and off is essential for thermal regulation. Of note, thermogenesis inevitably comes at high energetic cost and BAT ultimately is an energy-wasting organ. A constrained strategy that minimizes BAT activity unless obligate will have been favored during natural selection to safeguard metabolic thriftiness. However, this tenet and the molecular basis that constrain BAT activity remain unappreciated, unexplored and unexploited. Filling this fundamental knowledge gap will unlock endogenous constraints and allow efficiently and fully harness the energy-consuming potential of BAT for therapeutic interventions.
To this end, I identify that a phase separation-aided molecular event, a lipolysis-stimulated feedforward regulatory circuit with negative feedback loop, and a purinergic nucleotides flux-based inhibitory mechanism, are synergistically involved in rapidly terminating heat production. BATOFF aims to study: 1) how these previously unappreciated mechanisms allow mammals to effectively orchestrate dynamics of BAT activity; 2) whether these constraining brake systems are malfunction under pathophysiological conditions; and 3) the translational potential of targeting these brakes. I will address these questions using state-of-the-art gain and loss-of-function in vitro and in vivo studies, newly-generated mouse models, high-resolution cellular respirometry, live cell imaging, and cutting-edge 'omics'. Results of BATOFF will not only provide a transformative molecular understanding of the cellular processes enabling physiological adaptation to thermogenic demand, but also with translational potential for prevention and treatment of obesity and diabetes by harnessing the calorie-burning potential of BAT.