Projektbeschreibung
Krebs-Biomarker für die Vorhersage von Behandlungsergebnissen
Die Wirksamkeit von Medikamenten wird häufig durch systemische Zytotoxizität beeinträchtigt. Krebsmedikamente haben unerwünschte Wirkungen, da sie auch normales Gewebe und Organe schädigen. Prodrugs, die durch spezifische Reize aktiviert werden können, um ihre pharmakologische Wirkung zu entfalten, haben sich als sicherere Optionen erwiesen. CP-506 ist ein solches Prodrug. Es wird durch den niedrigen Sauerstoffgehalt von Tumoren (Hypoxie) aktiviert, der bekanntermaßen die Aggressivität von Krebs und die Therapieresistenz fördert. CP-506 verursacht DNS-Schäden. Tumore mit defekten DNS-Reparaturmechanismen sind demnach im Nachteil. Ziel des ERC-finanzierten Projekts ReverseTheAdvantage ist es, eine Lösung zu entwickeln, mit der Tumore identifiziert werden können, die sowohl Hypoxie als auch Defekte in der DNS-Schadensreparatur aufweisen. Dadurch kann die Wirksamkeit der CP-506-Behandlung vorhergesagt werden.
Ziel
Hypoxia-activated prodrugs (HAPs) are a great concept in particular in association therapies more efficient on well-oxygenated cells, such as immunotherapies. CP-506 is a third generation HAP with optimal PK for which we confirmed in more than 20 tumor models that presence of tumor hypoxia is a requisite for prodrug activation. We already had an AI/radiomics-based proprietary IP on a solution to identify hypoxia from standard imaging. Another important determinant for efficacy was the presence of a defective homologous recombination (HRD), a pathway needed to repair the DNA damage of the alkylating warhead of CP-506. A genome-wide mutational scar-based pan-cancer Classifier of HOmologous Recombination Deficiency (CHORD, available open source) is able to detect HRD better as compared to assessing mutation of key genes. It is therefore essential to have a validated software solution integrating both biomarkers. This solution, further developed in this project, will be able to capture intrapatient heterogeneity and make a outcome prediction per patient and per lesion.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
HORIZON-ERC-POC - HORIZON ERC Proof of Concept GrantsGastgebende Einrichtung
6200 MD Maastricht
Niederlande