Description du projet
Comprendre les paramètres prédictifs de l’apoptose en aval de l’activation des caspases
La mort des cellules épithéliales fait partie du processus de développement et de l’homéostasie tissulaire. Des études récentes utilisant le notum pupal de la drosophile (un épithélium à une seule couche) ont démontré que les cellules s’engagent dans l’apoptose à des niveaux variables d’activité des caspases effectrices. Cela suggère un nouveau niveau de régulation de la mort cellulaire avec des rôles physiologiques importants. Le projet PrApEDoC, financé par le CER, propose de combiner l’imagerie quantitative en direct, les perturbations optogénétiques quantitatives et l’apprentissage automatique supervisé pour définir des paramètres prédictifs de l’apoptose en aval de l’activation des caspases. Ensuite, le projet utilisera des technologies omiques spatiales combinées à un criblage optogénétique pour identifier les facteurs modulant la sensibilité aux caspases. L’objectif est de découvrir de nouvelles fonctions physiologiques de la modulation de la sensibilité aux caspases et de caractériser son impact sur la morphogenèse des tissus et l’élimination des cellules oncogènes.
Objectif
Epithelial cell death is widespread during development and tissue homeostasis. While the core pathway of apoptosis is well known, we lack predictive power to understand when and where a specific cell will die in a tissue. Yet, this should have important consequences for clone selection and tissue homeostasis, as exemplified by the process of cell competition. This context dependent cell elimination is essential for tissue homeostasis and tumour progression, but we know very little about its prevalence during normal development. Recent works have characterised multiple non-apoptotic functions of effector caspases and a high frequency of cells undergoing transient caspase activation without death. Yet, what distinguishes a dying from a surviving cell downstream of effector caspase activation is completely unknown. Using quantitative live imaging of effector caspase sensors and caspase activity tuning by optogenetics in the Drosophila pupal notum (a single layer epithelium), we found that cells engage in apoptosis at very variable levels of effector caspase activity. This suggested that the engagement in apoptosis can be developmentally modulated downstream of the most terminal caspase activation and that a completely new layer of regulation of cell death could have important physiological roles. Here, we propose to combine quantitative live imaging, multivariate model, supervised machine learning and quantitative perturbations through optogenetics to define parameters predictive of the engagement in apoptosis downstream of caspase activation. We will then use spatial omics combined with an optogenetic based screening to identify new factors modulating the sensitivity to caspases. Eventually we will unravel the physiological functions of caspase sensitivity modulation by defining a new paradigm of physiological cell competition and clone selection, and characterising its impact on tissue morphogenesis and oncogenic cell elimination.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- ingénierie et technologiegénie électrique, génie électronique, génie de l’informationingénierie électroniquecapteurs
- sciences médicales et de la santémédecine fondamentalephysiologiehoméostasie
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2022-COG
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France