Projektbeschreibung
Der Caspase-Aktivierung nachgelagerte prädiktive Parameter der Apoptose verstehen
Der Epithelzelltot ist Teil des Entwicklungsprozesses und der Gewebehomöostase. Kürzlich am Notum der Drosophila-Puppe (einem einschichtigen Epithel) durchgeführte Studien haben ergeben, dass die Zellen bei unterschiedlichen Niveaus der Effektor-Caspase-Aktivität Apoptose betreiben. Hier deutet sich eine neue Ebene der Regulierung des Zelltods mit wichtigen physiologischen Funktionen an. Im Rahmen des ERC-finanzierten Projekts PrApEDoC wird vorgeschlagen, quantitative Live-Bildgebung, quantitative optogenetische Störungen und überwachtes maschinelles Lernen zu kombinieren, um prädiktive Apoptose-Parameter zu definieren, die der Caspase-Aktivierung nachgeschaltet sind. Als Nächstes werden projektintern räumliche Omik-Technologien in Kombination mit einem optogenetischem Screening eingesetzt, um Faktoren zu ermitteln, die die Sensitivität gegenüber Caspasen beeinflussen. Ziel ist es, neue physiologische Funktionen der Modulation der Caspase-Sensitivität aufzudecken und ihre Auswirkungen auf die Gewebemorphogenese und die Eliminierung onkogener Zellen zu charakterisieren.
Ziel
Epithelial cell death is widespread during development and tissue homeostasis. While the core pathway of apoptosis is well known, we lack predictive power to understand when and where a specific cell will die in a tissue. Yet, this should have important consequences for clone selection and tissue homeostasis, as exemplified by the process of cell competition. This context dependent cell elimination is essential for tissue homeostasis and tumour progression, but we know very little about its prevalence during normal development. Recent works have characterised multiple non-apoptotic functions of effector caspases and a high frequency of cells undergoing transient caspase activation without death. Yet, what distinguishes a dying from a surviving cell downstream of effector caspase activation is completely unknown. Using quantitative live imaging of effector caspase sensors and caspase activity tuning by optogenetics in the Drosophila pupal notum (a single layer epithelium), we found that cells engage in apoptosis at very variable levels of effector caspase activity. This suggested that the engagement in apoptosis can be developmentally modulated downstream of the most terminal caspase activation and that a completely new layer of regulation of cell death could have important physiological roles. Here, we propose to combine quantitative live imaging, multivariate model, supervised machine learning and quantitative perturbations through optogenetics to define parameters predictive of the engagement in apoptosis downstream of caspase activation. We will then use spatial omics combined with an optogenetic based screening to identify new factors modulating the sensitivity to caspases. Eventually we will unravel the physiological functions of caspase sensitivity modulation by defining a new paradigm of physiological cell competition and clone selection, and characterising its impact on tissue morphogenesis and oncogenic cell elimination.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2022-COG
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Frankreich