Description du projet
Une cartographie transformatrice pour la recherche sur les sarcomes pédiatriques
Les sarcomes pédiatriques comptent pour environ 20 % des cancers pédiatriques. Leur taux de survie a stagné au cours des trois dernières décennies, en dépit des progrès de la médecine. Cela souligne la nécessité d’adopter de nouvelles approches pour appréhender et traiter ces tumeurs dévastatrices. Fort de ce constat, le projet SARCOMAkids, financé par le CER, entend développer une nouvelle approche. Il se penchera plus particulièrement sur le sarcome d’Ewing, un cancer du développement provoqué par des oncogènes de fusion. Le projet construira des modèles cellulaires innovants à partir de cellules souches pluripotentes humaines. Les chercheurs espèrent accélérer la découverte de médicaments et la médecine de précision en reproduisant les origines développementales de ces tumeurs. En cartographiant les états cellulaires compatibles avec les oncogènes et en créant des micro-environnements tumoraux favorables, SARCOMAkids devrait révolutionner notre compréhension des sarcomes pédiatriques.
Objectif
Pediatric sarcomas account for ~20% of childhood cancers. They have disappointing survival rates, with very little therapeutic progress over the last three decades. We clearly have to rethink the science and find new ways to tackle these devastating tumors. I propose that new cellular models are needed that account for the developmental origins of pediatric sarcoma, in order to accelerate drug discovery and molecular precision medicine.
Focusing on Ewing sarcoma, which is a developmental cancer caused by a (known) fusion oncogene expressed in (unknown) cells-of-origin, we will pursue a “build it to understand it” approach and construct in vitro and in vivo tumor models starting from human pluripotent stem cells (hPSCs). We will validate these models against our single-cell and spatial maps of Ewing sarcoma tumors, and we will pursue initial applications in academic drug discovery – targeting the regulatory programs of Ewing sarcoma cells, metabolic dependencies of the tumor microenvironment and developmentally programmed tumors in their in vivo context.
To build Ewing sarcoma models in a molecular defined manner, we will map oncogene-competent cell states by inducing EWS-FLI1 expression in hPSC-based models of human development (Aim 1). We will create supportive tumor microenvironments by 3D differentiation and CRISPR screening in stromal cells (Aim 2). Finally, we will evaluate the ability of in vitro models to form tumors in mice, and we will pursue full in vivo modeling of Ewing sarcoma using genetically engineered teratomas (Aim 3).
Compared to patient-derived xenografts, organoids or cell lines, our approach captures early events of tumorigenesis, providing complementary in vitro and in vivo models of Ewing sarcoma for biomedical and translational research. This approach will generalize to other tumor types, as it takes the concept of developmental cancers seriously and operationalizes it using cellular programming and high-throughput functional biology.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régime de financement
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
1090 Wien
Autriche