Projektbeschreibung
In-silico-Design und experimentelle Bewertung von RNS-Therapeutika für Lungenerkrankungen
Bei RNS-Therapeutika handelt es sich um eine neue Klasse von Arzneimitteln, die RNS-Moleküle zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten einsetzen. RNS-Interferenz-Therapeutika beruhen auf einem natürlichen Mechanismus zur Ausschaltung bestimmter Gene. Trotz des Potenzials der RNS-Therapie zur Behandlung von nicht per Arzneimittel ansteuerbaren Zielen in der Lunge sind die bestehenden RNS-Formulierungen für die inhalative Verabreichung instabil. Das vom Europäischen Forschungsrat finanzierte Projekt RatInhalRNA zielt auf die Verbesserung der RNS-Therapie bei Lungenerkrankungen ab. Die Forschenden werden Strategien der Molekulardynamik und des maschinellen Lernens in Kombination mit Polymersynthese und physikalisch-chemischer Charakterisierung einsetzen, um Nanopartikel für die pulmonale Verabreichung von RNS-Therapeutika zu optimieren.
Ziel
The overarching goal of RatInhalRNA is to computationally predict and develop efficient formulations for pulmonary RNA therapy. New RNA formulations are imperative for clinical RNA delivery beyond the liver. The lung offers undruggable targets which could be treated with RNA therapeutics. However, approved siRNA formulations are not suited for pulmonary delivery due to instability in lung surfactant and during nebulization. Hence, it is my aim to rationally design inhalable and biocompatible polymer-based siRNA formulations for efficient siRNA delivery to the lung.
While biomaterials are commonly optimized empirically via one-variable-at-a-time experimentation, I am the first to combine Design-of-Experiments (DoE) with Molecular Dynamics (MD) Simulations and Machine Learning (ML) to accelerate the discovery and optimization process of siRNA nanocarriers towards the metrics of gene silencing efficacy and biocompatibility at reduced wet-lab resources.
In RatInhalRNA, I will synthesize amphiphilic polyspermines and will prepare siRNA-loaded nanoparticles by microfluidic assembly for experimental assessment of physico-chemical parameters as well as in vitro and in vivo gene silencing efficacy in coronavirus infection models. I will assess siRNA binding of the polyspermines via MD simulations and will analyze the contribution of the nanoparticle design factors on experimental and computational readout responses of the DoE. I will train a support vector machine for supervised ML and will generate models to identify areas of interest. Based on the predictions, I will test additional formulations to obtain a validation dataset for the assessment the ability of the ML algorithm to identify design properties of efficient siRNA nanoparticles for pulmonary delivery.
RatInhalRNA will enable me to predict favorable siRNA nanoparticle characteristics in the future prior to polymer synthesis thereby reducing experimental work and improving sustainability and animal welfare.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
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(öffnet in neuem Fenster) ERC-2022-COG
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