Projektbeschreibung
Zwischenstufen bei der Rekonfiguration von Nukleosomen offenbaren die Rolle der Nukleosomenposition
Die DNA wird im Zellkern in einer kondensierten Form „gelagert“, die als Chromatin bezeichnet wird und die, wenn sie ausgedehnt ist, wie Perlen an einer Schnur aussieht. Diese Perlen sind Nukleosomen – Histonproteine, um die die DNA gewickelt ist. Die exakte Position der Nukleosomen wirkt sich auf die Regulierung von Transkription, Replikation und DNA-Reparatur aus. Der Umbau des Chromatins – die aktive Reorganisation der Nukleosomen – wird auf unbekannte Weise durch die DNA-Sequenz moduliert. Da die Umstrukturierung sequentielle katalytische Zyklen und Zwischenstufen beinhaltet, lautet das Ziel des ERC-finanzierten Projekts DONUTS, die Art und Stabilität dieser vorübergehenden Zwischenstufen zu untersuchen. Dazu werden molekulare Simulationen, In-vivo-Experimente und eine neuartige Hochdurchsatzplattform genutzt, die Einzelmolekülmessungen komplexer Dynamiken mit Sequenzierung der nächsten Generation kombiniert.
Ziel
Eukaryotic genomes are packaged into chromatin, which restricts access to the DNA. Key genomic processes therefore involve the rearrangement of chromatin by ATP-dependent chromatin remodelling enzymes (remodellers), which actively place and reorganise nucleosomes. The precise positioning of nucleosomes plays a crucial role in regulating transcription, replication, and DNA repair. DNA sequence impacts this nucleosome architecture by affecting the activity of remodellers. However, what mechanisms underlie this critical sequence dependence in remodelling remains unknown. Here, we propose to address this longstanding question based on the following rationale: the nucleosome represents a highly constrained substrate with many histone-DNA interactions. Remodeller action therefore involves multiple sequential catalytic cycles and a series of transient structural intermediates of the nucleosome. We hypothesise that the nature and stability of these intermediates determine the effects of DNA sequence on remodelling. Probing this hypothesis requires the direct observation of transient remodelling intermediates as a function of sequence at the genome scale, which cannot be achieved with currently existing methods. We aim to address this major challenge by developing a novel high-throughput platform that combines, for the first time, single-molecule measurements of complex dynamics with next-generation sequencing. This platform will enable the comprehensive profiling of sequence-dependent processes at the single-molecule level. We will leverage the platform in combination with molecular simulations and in vivo experiments to gain groundbreaking insights into the mechanisms of sequence-dependent remodelling and its role in the establishment of chromatin architecture. Ultimately, we expect to decipher how the dynamic landscape of nucleosome intermediates - encoded in the sequence wrapped around the histone core - impacts nucleosome function in vivo.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2022-ADG
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Schweden