Descrizione del progetto
Gli intermedi nel rimodellamento dei nucleosomi per svelare il ruolo svolto dalla loro posizione
Il DNA è «immagazzinato» nel nucleo in una forma condensata nota come cromatina che, quando si presenta in modo esteso, assomiglia a perline su un filo; queste perline sono note come nucleosomi, proteine istoniche attorno alle quali si avvolge il DNA. La posizione precisa dei nucleosomi influisce sulla regolazione della trascrizione, della replicazione e della riparazione del DNA, mentre il rimodellamento della cromatina, ovvero la riorganizzazione attiva dei nucleosomi, è modulato dalla sequenza del DNA in modo sconosciuto. Dato che questo processo comporta cicli catalitici sequenziali e intermedi, il progetto DONUTS, finanziato dal CER, si prefigge di studiare la natura e la stabilità di tali intermedi transitori avvalendosi a tal fine di simulazioni molecolari, esperimenti in vivo e una nuova piattaforma ad alta produttività che combina misurazioni a singola molecola di dinamiche complesse con il sequenziamento di nuova generazione.
Obiettivo
Eukaryotic genomes are packaged into chromatin, which restricts access to the DNA. Key genomic processes therefore involve the rearrangement of chromatin by ATP-dependent chromatin remodelling enzymes (remodellers), which actively place and reorganise nucleosomes. The precise positioning of nucleosomes plays a crucial role in regulating transcription, replication, and DNA repair. DNA sequence impacts this nucleosome architecture by affecting the activity of remodellers. However, what mechanisms underlie this critical sequence dependence in remodelling remains unknown. Here, we propose to address this longstanding question based on the following rationale: the nucleosome represents a highly constrained substrate with many histone-DNA interactions. Remodeller action therefore involves multiple sequential catalytic cycles and a series of transient structural intermediates of the nucleosome. We hypothesise that the nature and stability of these intermediates determine the effects of DNA sequence on remodelling. Probing this hypothesis requires the direct observation of transient remodelling intermediates as a function of sequence at the genome scale, which cannot be achieved with currently existing methods. We aim to address this major challenge by developing a novel high-throughput platform that combines, for the first time, single-molecule measurements of complex dynamics with next-generation sequencing. This platform will enable the comprehensive profiling of sequence-dependent processes at the single-molecule level. We will leverage the platform in combination with molecular simulations and in vivo experiments to gain groundbreaking insights into the mechanisms of sequence-dependent remodelling and its role in the establishment of chromatin architecture. Ultimately, we expect to decipher how the dynamic landscape of nucleosome intermediates - encoded in the sequence wrapped around the histone core - impacts nucleosome function in vivo.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
- scienze naturaliscienze biologichegeneticaDNA
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2022-ADG
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HORIZON-ERC -Istituzione ospitante
751 05 Uppsala
Svezia