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Regulation of the L-arginine – ADMA – Nitric Oxide (NO) Pathway in the Pulmonary Vascular Response to Hypoxia and its Role for Survival of High-Risk COPD Patients

Description du projet

Un diagnostic plus précoce de la BPCO à haut risque

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) se caractérise par des lésions pulmonaires qui induisent une inflammation des voies respiratoires, limitant le débit d’air. L’hypoxémie intermittente (faible taux intermittent d’oxygène dans le sang), qui survient souvent pendant l’apnée du sommeil, est un facteur de déclin de la fonction pulmonaire. Le projet NO PRESSURE, financé par le CER, entend déterminer si l’hypoxémie intermittente est un facteur clé de la physiopathologie pulmonaire sans symptômes cliniques dans les premiers stades de la maladie chez certains patients atteints de BPCO et présentant un risque élevé de déclin pulmonaire rapide. Concentrant ses recherches sur la voie de l’oxyde nitrique L-arginine diméthylarginine asymétrique (L-arginine-ADMA-NO), l’équipe se propose de démontrer l’utilité de l’hypoxémie intermittente induite par l’exercice pour identifier les patients atteints de BPCO à haut risque et ouvrir la voie à des interventions pharmacothérapeutiques qui ciblent la voie de la L-arginine-ADMA-NO.

Objectif

NO PRESSURE will address the hypothesis that intermittent hypoxaemia is a major driver of the pulmonary pathophysiology and the systemic co-morbidity that is present at a sub-clinical level already in early disease stages of a significant sub-group of COPD patients with a high risk of rapidly declining lung function and poor prognosis.

The project has been conceptualized to achieve ground-breaking scientific insight into the role of intermittent hypoxaemia as a driver of COPD progression and outcome via dysfunction of the L-arginine-ADMA-NO pathway. Its five work packages will span from molecular regulation of the pulmonary L-arginine-ADMA-NO pathway in hypoxia to cellular oxygen sensing and signal transduction mechanisms, via translational studies in genetically modified mouse models and genotyped healthy humans, to clinical proof-of-concept studies of exercise-induced, intermittent hypoxaemia as a diagnostic indicator to identify a subgroup of high-risk COPD patients and the ability to therapeutically intervene by pharmacological modification of the L arginine-ADMA-NO pathway.

Combining state-of-the-art molecular biology techniques, specifically designed genetically engineered animal models, and translation of the obtained results into genomically characterized humans who will be exposed to hypoxia, NO PRESSURE will achieve a unique level of depth in our understanding of the molecular pathophysiology of the lung’s response to hypoxia with proven relevance to human biology. Beyond this, NO PRESSURE will take the step towards validation of pathophysiologically proven biomarkers and, thus, molecular mechanisms in the world’s unique long-term prospective cohort for lung disease. In addition, it will deliver unequivocal evidence for clinical utility in two small, but well defined COPD patient cohorts, with one having a focus on prognostic relevance and the other one opening the avenue towards future pharmacotherapeutic intervention to improve prognosis.

Champ scientifique (EuroSciVoc)

Mots‑clés

Programme(s)

Thème(s)

Régime de financement

HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants

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Appel à propositions

(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2022-ADG

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Institution d’accueil

UNIVERSITAETSKLINIKUM HAMBURG-EPPENDORF
Contribution nette de l'UE
€ 2 499 927,00
Coût total
€ 2 499 927,00

Bénéficiaires (1)