Description du projet
Mécanismes moléculaires dans le cycle de vie du parasite Plasmodium
Malgré les efforts de recherche déployés au fil des ans, le paludisme reste un problème de santé majeur. La biologie complexe du parasite Plasmodium, transmis par les moustiques, pose des problèmes pour la mise au point de nouvelles interventions. Le plasmodium se déplace d’abord dans la circulation sanguine et atteint le foie où il subit une période de croissance et de multiplication. Financé par le Conseil européen de la recherche, le projet PASSAGE s’intéresse à l’étude des mécanismes moléculaires qui sous-tendent l’étape hépatique du cycle de vie du parasite. Les chercheurs s’appuieront sur des données récentes établissant un lien entre le stade hépatique et les lésions de l’ADN, qui sont probablement à l’origine de la variabilité génétique et peuvent avoir un impact sur la gravité de la maladie. L’étude de cette dynamique pourrait fournir des informations cruciales pour lutter contre le paludisme par le biais d’interventions ciblées.
Objectif
A world free of malaria is certainly a desirable goal. However, in spite of the significant incidence reduction achieved globally between 2000-2015, malaria still kills a child every minute. The limited understanding of Plasmodiums biology hampers the development of novel intervention strategies. Upon transmission by Anopheles mosquitos, Plasmodium parasites must reach the liver and infect hepatocytes. Inside a hepatocyte, each parasite replicates into thousands of new erythrocyte-infectious forms, which lead to disease. The parasite biomass generated during the liver stage (LS) of infection is directly associated with malaria severity, but how the parasite achieves such a high replication rate, and the consequences of that, remain utterly unexplored. Notably, Plasmodium replication is unusual. The parasite divides by schizogony, with divisions occurring without cytokinesis and it cannot salvage pyrimidines from the environment, relying solely on nucleotides synthesized de novo. Using a Plasmodium transgenic line specifically designed to study DNA replication throughout parasite development, I unveiled for the first time the temporal dynamics of DNA replication throughout parasite LS and show that Plasmodiums LS high replication rate is accompanied by DNA damage. Thus, I hypothesize that DNA damage accumulation during LS schizogony is a generator of genetic variability prior to intra-erythrocytic infection. By using a combination of molecular, cell biology and genetic approaches, I now propose to characterize the mechanisms, define the molecular players, and reveal the causes and consequences of such a high replication rate in the outcome of infection and progression of disease, by exposing the consequences for parasite genetic diversity and virulence. Connecting LS schizogony with parasite genetic diversity and virulence for the first time will be conceptually transformative, and will certainly provide valuable targets and tools for the combat against malaria.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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