Descrizione del progetto
Meccanismi molecolari nel ciclo vitale del parassita Plasmodium
Nonostante gli sforzi di ricerca compiuti nel corso degli anni, la malaria rimane un grave problema sanitario. La complessa biologia del parassita Plasmodium, trasmesso dalle zanzare, pone delle sfide nello sviluppo di nuovi interventi. Il Plasmodium inizialmente viaggia attraverso il flusso sanguigno e raggiunge il fegato, dove subisce un periodo di crescita e moltiplicazione. Finanziato dal Consiglio europeo della ricerca, il progetto PASSAGE è interessato a studiare i meccanismi molecolari alla base dello stadio epatico del ciclo vitale del parassita. I ricercatori si baseranno sulle recenti prove che collegano lo stadio epatico con il danno al DNA, che probabilmente causa la variabilità genetica e può avere un impatto sulla gravità della malattia. L’analisi di queste dinamiche potrebbe fornire informazioni cruciali per combattere la malaria con interventi mirati.
Obiettivo
A world free of malaria is certainly a desirable goal. However, in spite of the significant incidence reduction achieved globally between 2000-2015, malaria still kills a child every minute. The limited understanding of Plasmodiums biology hampers the development of novel intervention strategies. Upon transmission by Anopheles mosquitos, Plasmodium parasites must reach the liver and infect hepatocytes. Inside a hepatocyte, each parasite replicates into thousands of new erythrocyte-infectious forms, which lead to disease. The parasite biomass generated during the liver stage (LS) of infection is directly associated with malaria severity, but how the parasite achieves such a high replication rate, and the consequences of that, remain utterly unexplored. Notably, Plasmodium replication is unusual. The parasite divides by schizogony, with divisions occurring without cytokinesis and it cannot salvage pyrimidines from the environment, relying solely on nucleotides synthesized de novo. Using a Plasmodium transgenic line specifically designed to study DNA replication throughout parasite development, I unveiled for the first time the temporal dynamics of DNA replication throughout parasite LS and show that Plasmodiums LS high replication rate is accompanied by DNA damage. Thus, I hypothesize that DNA damage accumulation during LS schizogony is a generator of genetic variability prior to intra-erythrocytic infection. By using a combination of molecular, cell biology and genetic approaches, I now propose to characterize the mechanisms, define the molecular players, and reveal the causes and consequences of such a high replication rate in the outcome of infection and progression of disease, by exposing the consequences for parasite genetic diversity and virulence. Connecting LS schizogony with parasite genetic diversity and virulence for the first time will be conceptually transformative, and will certainly provide valuable targets and tools for the combat against malaria.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- scienze mediche e della salutescienze della salutemalattie infettivemalaria
- scienze naturaliscienze biologichegeneticaDNA
- scienze naturaliscienze biologichegeneticanucleotidi
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2022-ADG
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Portogallo