Melanosomes as cancer immune modulators: a novel paradigm in melanoma immunity

Description du projet

Faire la lumière sur le mystère immunitaire du mélanome

Malgré les progrès remarquables réalisés dans le traitement du mélanome, la moitié des patients affichent une résistance au traitement et sont sujets à une récidive. De récentes découvertes révèlent un potentiel inexploité dans les contributions du mélanosome à l’immunité anticancéreuse propre au mélanome. Les mélanosomes, de grandes vésicules extracellulaires qui contiennent de la mélanine, inhibent de manière surprenante l’activité des lymphocytes T et portent des signatures néoantigéniques distinctes. Dans ce contexte, le projet MelanosomeEVimmune, financé par le CER, se propose d’étudier les interactions des mélanosomes avec les lymphocytes T, leur influence sur la reconnaissance immunitaire et leur interaction avec les macrophages. S’appuyant sur des outils et des modèles de recherche avancés, le projet fera la lumière sur la progression du mélanome et sur la réponse à la thérapie. Les résultats feront avancer notre compréhension des vésicules extracellulaires dans divers systèmes physiologiques. Le projet est globalement prometteur pour de nouvelles approches thérapeutiques de la résistance et de la progression du mélanome.

Objectif

Despite remarkable progress in treating melanoma, the most lethal of human skin cancers, 50% of patients are treatment-resistant, with most experiencing disease recurrence. Our recent unpublished clinical and experimental findings uncover new, yet to be explored, melanosome contributions to cancer immunity unique to melanoma. Melanoma retains, for mostly unknown reasons, the ability of its origin to produce melanosomes, lineage-specific large extracellular vesicles (EVs) containing melanin. Surprisingly, our preliminary findings indicate that melanosomes bind and block T-cell activity in a T-cell receptor/antigen-dependent manner; melanosomes carry a neoantigen signature that is distinct from their cell of origin; and can be recycled by stoma cells, with each type endowing the melanosomes with a distinct signature, which may modulate, upon engulfment by macrophages, the latters phenotype in relation to melanoma.
Given our novel findings and body of literature that strongly suggest an immune role for melanosomes, we here propose to comprehensively explore, for the first time, melanosomes effect on melanoma immunity in three directions: melanosomes interaction with T-cells (Aim 1), influence on melanoma immune recognition (Aim 2) and interaction with macrophages (Aim 3). This will be achieved by a strong research framework involving new experimental tools, fresh human samples, and cutting-edge in-vivo, molecular, cellular and computational models.
While of tremendous complexity and scale, this project is set to offer new perspectives on melanoma progression and response to therapy. Further, our novel EV concepts will greatly advance the EV field and can also be applied to other physiological systems. Our project will also offer the scientific community new experimental tools and omics data on melanoma EVs and immunity. Finally, our project will provide new potential therapeutic means to overcome melanoma immunotherapy-resistance and block melanoma progression.