Descripción del proyecto
Superar obstáculos en el tratamiento antineoplásico
En el complejo microambiente tumoral, los linfocitos T suelen ser silenciados por inhibidores de receptores inmunitarios, lo que provoca resistencia al tratamiento. Las terapias actuales, como el bloqueo de puntos de control, proporcionan alivio a algunos pacientes, pero no son eficaces en la mayoría de los casos, sobre todo en aquellos con tumores deficientes en ligandos para receptores inmunitarios. En este contexto, el objetivo del proyecto REPRESSIT, financiado por el Consejo Europeo de Innovación, es redefinir las reglas de la inmunoterapia antineoplásica mediante el desarrollo de moléculas terapéuticas de puntos de control independientes de ligandos. Este tipo de terapia se basa en la inhibición de los receptores de superficie mediante el reclutamiento de fosfatasas para reactivar los linfocitos T y linfocitos citolíticos naturales agotados, ofreciendo así nuevas esperanzas a los pacientes que no responden a los tratamientos actuales. El equipo de REPRESSIT, formado por un consorcio de expertos en biología de receptores inmunitarios, inmunología tumoral, ingeniería de proteínas, biofísica y proteómica, se propone desarrollar estas nuevas moléculas terapéuticas.y optimizar su eficacia.
Objetivo
In the tumor microenvironment, continuous or tonic stimulation of T cells induces checkpoint signaling through inhibitory immune receptors (IRs). This phenomenon suppresses T cell function, contributing to an exhaustion phenotype and their consequent failure to eliminate cancer cells. Checkpoint blockade through IR-targeting antibodies (e.g. anti-PD-1, anti-CTLA-4) can partially reverse this process, and has revolutionized cancer immunotherapy. However, a large fraction of patients, e.g. with tumors that do not express IR ligands, do not benefit from this treatment. Thus, a large unmet need remains to be addressed.
We aim to change the current ligand-centric blockade paradigm. The REPRESSIT platform technology developed herein will provide a radically new approach, through development of a novel class of ligand-independent checkpoint therapeutics. These Receptor Inhibition by Phosphatase Recruitment (RIPR) molecules recruit tyrosine phosphatases to the IR and shut down IR signaling, thereby reactivating exhausted T or NK cells to effectively clear cancer cells.
The REPRESSIT consortium unites unique complementary expertise and models in IR biology, tumor immunology, protein engineering, biophysics and proteomics, to: 1) define the design principles of RIPR molecules against multiple checkpoint IR targets, 2) evaluate the IR mode of action of signal inhibition, 3) optimize RIPR molecule for their efficacy using preclinical cancer models, and 4) demonstrate in vivo proof-of-concept (PoC)), focusing on a highly-relevant panel of T and NK cell IRs known to display tonic signaling.
REPRESSIT will deliver a technology platform for off-the-shelf RIPR designs targeting phosphotyrosine-carrying IR. This project will provide the foundation for our long-term vision of innovative immune checkpoint therapeutics with unprecedented efficacy and provide a greatly improved perspective to the many cancer patients for which current treatment is ineffective.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.3.1 - The European Innovation Council (EIC) Main Programme
Convocatoria de propuestas
HORIZON-EIC-2022-PATHFINDEROPEN-01
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HORIZON-EIC - HORIZON EIC GrantsCoordinador
3526 KV Utrecht
Países Bajos