Description du projet
Faire tomber des barrières dans le traitement du cancer
Dans l’univers complexe du cancer, les cellules immunitaires appelées lymphocytes T sont souvent inhibées par des récepteurs immunitaires (RI) inhibiteurs, responsables d’une résistance au traitement. Les thérapies actuelles, telles que le blocage du point de contrôle, soulagent certains patients, mais sont sans effet pour d’autres, en particulier ceux qui sont porteurs de tumeurs déficientes en ligands RI. Dans ce contexte, le projet REPRESSIT, financé par le CEI, se propose de réécrire les règles de l’immunothérapie du cancer en développant des thérapies de point de contrôle indépendantes des ligands. Cette approche inhibe les récepteurs de surface en recrutant des phosphatases pour ranimer les lymphocytes T et NK épuisés, apportant un nouvel espoir aux patients confrontés à des traitements inefficaces. Avec un consortium d’experts en biologie des RI, immunologie des tumeurs, ingénierie des protéines, biophysique et protéomique, REPRESSIT s’est fixé pour objectif de concevoir et optimiser l’efficacité de ces nouvelles molécules thérapeutiques.
Objectif
In the tumor microenvironment, continuous or tonic stimulation of T cells induces checkpoint signaling through inhibitory immune receptors (IRs). This phenomenon suppresses T cell function, contributing to an exhaustion phenotype and their consequent failure to eliminate cancer cells. Checkpoint blockade through IR-targeting antibodies (e.g. anti-PD-1, anti-CTLA-4) can partially reverse this process, and has revolutionized cancer immunotherapy. However, a large fraction of patients, e.g. with tumors that do not express IR ligands, do not benefit from this treatment. Thus, a large unmet need remains to be addressed.
We aim to change the current ligand-centric blockade paradigm. The REPRESSIT platform technology developed herein will provide a radically new approach, through development of a novel class of ligand-independent checkpoint therapeutics. These Receptor Inhibition by Phosphatase Recruitment (RIPR) molecules recruit tyrosine phosphatases to the IR and shut down IR signaling, thereby reactivating exhausted T or NK cells to effectively clear cancer cells.
The REPRESSIT consortium unites unique complementary expertise and models in IR biology, tumor immunology, protein engineering, biophysics and proteomics, to: 1) define the design principles of RIPR molecules against multiple checkpoint IR targets, 2) evaluate the IR mode of action of signal inhibition, 3) optimize RIPR molecule for their efficacy using preclinical cancer models, and 4) demonstrate in vivo proof-of-concept (PoC)), focusing on a highly-relevant panel of T and NK cell IRs known to display tonic signaling.
REPRESSIT will deliver a technology platform for off-the-shelf RIPR designs targeting phosphotyrosine-carrying IR. This project will provide the foundation for our long-term vision of innovative immune checkpoint therapeutics with unprecedented efficacy and provide a greatly improved perspective to the many cancer patients for which current treatment is ineffective.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.3.1 - The European Innovation Council (EIC) Main Programme
Appel à propositions
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3526 KV Utrecht
Pays-Bas