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Design and synthesis of novel inhibitors of the anti-infective target IspE

Description du projet

À la recherche de nouvelles cibles antimicrobiennes

La résistance aux antimicrobiens constituant une menace médicale importante, il est nécessaire de mettre au point de nouveaux médicaments qui s’attaquent à des cibles pathogènes uniques et jusqu’ici inexplorées. Financé par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet KpIspE se concentrera sur la création de nouveaux inhibiteurs de l’enzyme cible IspE, un facteur clé dans de nombreux agents pathogènes tels que E. coli, K. pneumoniae, M. tuberculosis et P. aeruginosa. La recherche consistera à cribler des fragments de médicaments à partir de bibliothèques spécialisées, à affiner les composés potentiels et à confirmer l’efficacité de la cible par diverses méthodes. En inhibant l’IspE, l’étude vise à découvrir de puissants agents anti-infectieux, au bénéfice des patients et des systèmes de santé du monde entier.

Objectif

Due to the current antimicrobial resistance crisis, addressing underexplored targets to afford anti-infective compounds with novel modes of action is urgently needed. Antimicrobial resistance not only poses a threat to public health, but is a substantial cost burden on the healthcare system. This proposal focuses on the design and synthesis of novel inhibitors of the target 4-diphosphocytidyl-2-C-methyl-D-erythritol kinase (IspE). IspE catalyzes the fourth step in the 2-C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP) pathway which is essential for medically relevant pathogens (e.g. Enterobacter coli, Klebsiella pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis and Pseudomonas aeruginosa) but entirely absent in humans, making this enzyme a promising drug target. We will initially explore drug fragments through the screening of carefully constructed fragment libraries, followed by hit-to-lead optimization for promising compounds. Target confirmation will be performed using a biologically active small-molecule photo-crosslinking probe and a crystal structure of IspE obtained in complex with a promising inhibitor.
The investigation of potential for therapeutic intervention via inhibition of IspE will result in several potent inhibitors, enhancing the knowledge of this underexplored enzyme target and opening up access for further exploration of potent inhibitors. This research will greatly contribute to the discovery of novel anti-infective agents, leading to decreased morbidity and mortality in patients, economical benefits for the health care system in the European Union as well as globally.

Champ scientifique (EuroSciVoc)

Mots‑clés

Programme(s)

Thème(s)

Régime de financement

HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships

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Appel à propositions

(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2022-PF-01

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Coordinateur

HELMHOLTZ-ZENTRUM FUR INFEKTIONSFORSCHUNG GMBH
Contribution nette de l'UE
€ 173 847,36
Adresse
INHOFFENSTRASSE 7
38124 Braunschweig
Allemagne
Région
Niedersachsen Braunschweig Braunschweig, Kreisfreie Stadt
Type d’activité
Research Organisations
Liens
Coût total
Aucune donnée