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Design and synthesis of novel inhibitors of the anti-infective target IspE

Descrizione del progetto

Alla ricerca di nuovi bersagli antimicrobici

Con la resistenza antimicrobica che rappresenta una minaccia medica significativa, c’è bisogno di nuovi farmaci che colpiscano bersagli patogeni unici e precedentemente inesplorati. Finanziato dal programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto KpIspE si concentrerà sulla generazione di nuovi inibitori per l’enzima target IspE, un fattore chiave in molti patogeni come E. coli, K. pneumoniae, M. tuberculosis e P. aeruginosa. La ricerca prevede lo screening di frammenti di farmaci da librerie specializzate, l’affinamento dei potenziali composti e la conferma dell’efficacia del target attraverso vari metodi. Inibendo l’enzima IspE, lo studio intende scoprire potenti agenti antinfettivi, a beneficio dei pazienti e dei sistemi sanitari a livello globale.

Obiettivo

Due to the current antimicrobial resistance crisis, addressing underexplored targets to afford anti-infective compounds with novel modes of action is urgently needed. Antimicrobial resistance not only poses a threat to public health, but is a substantial cost burden on the healthcare system. This proposal focuses on the design and synthesis of novel inhibitors of the target 4-diphosphocytidyl-2-C-methyl-D-erythritol kinase (IspE). IspE catalyzes the fourth step in the 2-C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP) pathway which is essential for medically relevant pathogens (e.g. Enterobacter coli, Klebsiella pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis and Pseudomonas aeruginosa) but entirely absent in humans, making this enzyme a promising drug target. We will initially explore drug fragments through the screening of carefully constructed fragment libraries, followed by hit-to-lead optimization for promising compounds. Target confirmation will be performed using a biologically active small-molecule photo-crosslinking probe and a crystal structure of IspE obtained in complex with a promising inhibitor.
The investigation of potential for therapeutic intervention via inhibition of IspE will result in several potent inhibitors, enhancing the knowledge of this underexplored enzyme target and opening up access for further exploration of potent inhibitors. This research will greatly contribute to the discovery of novel anti-infective agents, leading to decreased morbidity and mortality in patients, economical benefits for the health care system in the European Union as well as globally.

Campo scientifico (EuroSciVoc)

Parole chiave

Programma(i)

Argomento(i)

Meccanismo di finanziamento

HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships

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Invito a presentare proposte

(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2022-PF-01

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Coordinatore

HELMHOLTZ-ZENTRUM FUR INFEKTIONSFORSCHUNG GMBH
Contributo netto dell'UE
€ 173 847,36
Indirizzo
INHOFFENSTRASSE 7
38124 Braunschweig
Germania
Regione
Niedersachsen Braunschweig Braunschweig, Kreisfreie Stadt
Tipo di attività
Research Organisations
Collegamenti
Costo totale
Nessun dato