Descripción del proyecto
Tratamiento de la caquexia asociada al cáncer
Una proporción significativa de enfermos de cáncer padece caquexia asociada al cáncer (CAC), que conlleva pérdida de peso, atrofia muscular y menor bienestar. Si bien no existen biomarcadores ni tratamientos fiables para la CAC, pruebas recientes indican la aparición de cambios metabólicos en el hígado antes de la presentación de la CAC. Estos cambios están relacionados con la infiltración de células inmunitarias y el agotamiento del factor nuclear hepatocitario 4α (HNF4a) en el hígado. La restauración de los niveles de HNF4a alivia la CAC en modelos murinos, lo que indica que podría funcionar como tratamiento de la CAC. El objetivo del proyecto CACure, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, es desarrollar sistemas de administración específicos para el hígado del ARNm HNF4a y combatir la CAC en enfermos con cáncer de páncreas.
Objetivo
"Cancer-associated cachexia (CAC) is a multifactorial syndrome causing significant morbidity and mortality in cancer patients and indicates a poor prognosis. Nearly 80% of cancer patients experience CAC, which directly accounts for almost 20% of all cancer deaths, mainly in patients with pancreatic adenocarcinoma (PDAC). Clinically, CAC manifests as weight loss and wasting of skeletal muscle mass. Thus, CAC patients experience reduced physical, emotional, and social well-being, leading to increased use of healthcare resources. The massive phenotypic manifestations point to a significant imbalance in the systemic metabolism of CAC patients. Unlike starvation, CAC cannot be reversed by standard nutritional interventions, and currently, there are no biomarkers for identifying patients at risk for CAC and no effective therapeutic modalities.
With our ERC (#818943), we identified changes in liver metabolism during extra hepatic carcinogenesis. We now demonstrate that these metabolic changes occur early, precede CAC, and can be diagnosed by routine liver biochemical profile. We generated a biochemical liver score that can identify PDAC patients at risk for CAC, irrespective of disease stage at diagnosis. Furthermore, we find that these metabolic changes in the liver are mediated by early infiltrating immune cells that lead to HNF4a depletion in hepatocytes independent of liver metastasis. Importantly, we find that re-expressing HNF4a with Adeno Associated Virus (AAV8) preserves liver metabolism in PDAC mouse models and alleviates CAC. We hence hypothesize that generating liver-specific mRNA of HNF4a will be highly therapeutically beneficial for PDAC patients identified by our liver score to be at risk for CAC. In this PoC we will generate and test the efficiency of novel HNF4a-mRNA-LNPs in preventing or alleviating CAC in PDAC mouse models. When successful, our optimized construct will undoubtedly serve identified PDAC and other cancer patients at risk for CAC.
"
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC-POC - HORIZON ERC Proof of Concept GrantsInstitución de acogida
7610001 Rehovot
Israel