Descrizione del progetto
Trattamento della cachessia associata al cancro
Una percentuale significativa di pazienti oncologici soffre di cachessia associata al cancro (CAC), che comporta perdita di peso, deperimento muscolare e riduzione del benessere. Sebbene non esistano biomarcatori o trattamenti affidabili per la CAC, recenti evidenze indicano la comparsa di cambiamenti metabolici nel fegato prima dell’insorgenza della CAC. Questi cambiamenti sono legati all’infiltrazione di cellule immunitarie e alla deplezione del fattore nucleare epatocitario 4 alfa (HNF4a) nel fegato. Il ripristino dei livelli di HNF4a allevia la CAC nei modelli murini, suggerendo che potrebbe funzionare come trattamento della CAC. Finanziato dal Consiglio europeo della ricerca, il progetto CACure intende sviluppare sistemi di diffusione specifici per il fegato per l’mRNA di HNF4a e a combattere la CAC nei pazienti con cancro al pancreas.
Obiettivo
"Cancer-associated cachexia (CAC) is a multifactorial syndrome causing significant morbidity and mortality in cancer patients and indicates a poor prognosis. Nearly 80% of cancer patients experience CAC, which directly accounts for almost 20% of all cancer deaths, mainly in patients with pancreatic adenocarcinoma (PDAC). Clinically, CAC manifests as weight loss and wasting of skeletal muscle mass. Thus, CAC patients experience reduced physical, emotional, and social well-being, leading to increased use of healthcare resources. The massive phenotypic manifestations point to a significant imbalance in the systemic metabolism of CAC patients. Unlike starvation, CAC cannot be reversed by standard nutritional interventions, and currently, there are no biomarkers for identifying patients at risk for CAC and no effective therapeutic modalities.
With our ERC (#818943), we identified changes in liver metabolism during extra hepatic carcinogenesis. We now demonstrate that these metabolic changes occur early, precede CAC, and can be diagnosed by routine liver biochemical profile. We generated a biochemical liver score that can identify PDAC patients at risk for CAC, irrespective of disease stage at diagnosis. Furthermore, we find that these metabolic changes in the liver are mediated by early infiltrating immune cells that lead to HNF4a depletion in hepatocytes independent of liver metastasis. Importantly, we find that re-expressing HNF4a with Adeno Associated Virus (AAV8) preserves liver metabolism in PDAC mouse models and alleviates CAC. We hence hypothesize that generating liver-specific mRNA of HNF4a will be highly therapeutically beneficial for PDAC patients identified by our liver score to be at risk for CAC. In this PoC we will generate and test the efficiency of novel HNF4a-mRNA-LNPs in preventing or alleviating CAC in PDAC mouse models. When successful, our optimized construct will undoubtedly serve identified PDAC and other cancer patients at risk for CAC.
"
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
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