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T cell regulation by fed state bacterial metabolites

Description du projet

Les mécanismes de la tolérance immunitaire du microbiote intestinal

Les micro-organismes qui colonisent l’appareil digestif ont une influence bénéfique sur la santé globale et participent au métabolisme des nutriments de l’hôte. Elles mènent une relation symbiotique avec celui-ci, ce qui signifie que le système immunitaire n’initie pas de réponse immunitaire à son encontre. De nouvelles données concernant ce mécanisme suggèrent que le métabolisme bactérien des acides biliaires et des fibres alimentaires favorise la différenciation des lymphocytes T suppressifs. Le projet T Cell Feedback, financé par le CER, s’appuiera sur ces données pour étudier d’autres signaux immunorégulateurs que déploient les bactéries intestinales. Il concentrera ses recherches sur le métabolisme bactérien et les molécules produites en réponse à l’apport alimentaire. Les conclusions du projet fourniront des informations cruciales sur la tolérance immunologique aux micro-organismes commensaux de l’intestin.

Objectif

Intestinal microbial communities expand the functional capabilities of the host via their metabolic attributes. From energy harvest to the production of vitamins, the gut microbiota shapes mammalian physiology and is often considered a postnatally developed organ. Yet, the microbiome poses a formidable challenge to the immune system: How can we host trillions of bacteria without mounting an inflammatory response?
Gut immune homeostasis relies on the balanced action of suppressive and inflammatory T cell subsets. I discovered that bacterial metabolism of bile acids and dietary fibers promotes the differentiation of suppressive T cells. Given the complexity of the microbiome, finding other immunoregulatory cues deployed by gut bacteria and their mechanisms of action remains a major challenge, and the logic behind these tolerance mechanisms is not understood. I will use a novel conceptual framework to bridge this gap: based on my previous findings, I postulate that immunoregulatory bacterial molecules are produced in response to food intake. Within this emerging paradigm, I selected two new groups of bacterial molecules for immediate investigation and developed a strategy to identify novel putative immunoregulatory candidates based on a careful examination of microbial metabolism after food intake. I will find the molecular targets of active molecules using chemical screening and chemoproteomic methods and test metabolites in vivo by colonizing germ-free mice with genetically manipulated bacterial strains.
The proposed work is grounded on my strong expertise in host-microbe interactions and takes advantage of the state-of-the-art biochemistry facilities at my hosting institution and of the complementary skillsets of my collaboration network. This synergistic combination will allow for a comprehensive interrogation of immunological tolerance to gut commensals: from metabolites and their molecular targets to their functional relevance for intestinal health.

Champ scientifique (EuroSciVoc)

Mots‑clés

Programme(s)

Thème(s)

Régime de financement

HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants

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Appel à propositions

(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2023-STG

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Institution d’accueil

CEMM - FORSCHUNGSZENTRUM FUER MOLEKULARE MEDIZIN GMBH
Contribution nette de l'UE
€ 1 499 548,00
Adresse
LAZARETTGASSE 14 AKH BT 25.3
1090 Wien
Autriche
Région
Ostösterreich Wien Wien
Type d’activité
Private for-profit entities (excluding Higher or Secondary Education Establishments)
Liens
Coût total
€ 1 499 548,00

Bénéficiaires (1)