Description du projet
Un examen plus approfondi des déclencheurs de cancer
Le cancer s’accompagne souvent d’une instabilité génomique, causée par des erreurs au cours de la division cellulaire. Malgré son importance, nous savons peu de choses sur les facteurs non génétiques à l’origine des tumeurs. C’est pourquoi le projet MitErrA, financé par le CER, entend combler ces lacunes en étudiant comment les erreurs mitotiques, comme les micronoyaux, affectent les cellules. Plus précisément, il répondra aux questions concernant les changements d’état de la chromatine, la régulation transcriptionnelle, l’organisation du génome et l’impact physiologique des chromosomes anormaux. En s’appuyant sur des techniques de pointe telles que l’imagerie des cellules vivantes et la génomique des cellules uniques, MitErrA étudiera comment ces erreurs conduisent à l’adaptation cellulaire et alimentent potentiellement le cancer. Cette recherche promet d’offrir des perspectives révolutionnaires sur les facteurs non génétiques de la tumorigenèse.
Objectif
One of the holy grails in cancer biology is to understand how genomic instability, a hallmark source of mutagenesis, arises. However, surprisingly little is known about non-genetic drivers of tumorigenesis. My proposal will delve into the old question of how Mitotic Errors and nuclear Abnormalities (MitErrA) affect cellular homeostasis, from a fresh perspective: the elucidation of non-genetic effects on genome function and cellular adaptation.
I recently discovered that micronuclei, a prominent type of errors in mitosis, are a previously unappreciated source of epigenetic instability. This discovery, together with the novel technologies that I developed, will serve as the springboard to address four fundamental questions:
1) How is chromatin state affected in abnormally segregated chromosomes?
2) What are the mechanisms of transcriptional (dys)regulation following errors in mitosis?
3) How is genome organization perturbed in imbalanced genomes?
4) What is the physiological significance of abnormal chromosomes generated by mitotic errors?
I will combine cutting edge techniques, such as targeted chromosome manipulation and single-cell genomics, with advanced systems to track mis-segregated chromosomes by live-cell imaging over multiple generations. I will identify additional sources of inherited abnormal nuclear structures (termed Mit-bodies) and characterize their DNA damage/repair dynamics and epigenetic alterations. I will study how transcription dynamics are perturbed in daughter cells upon abnormal mitosis and define higher-order genome organization, nuclear positioning and lamina association of mis-segregated chromosomes. Finally, I will investigate long-term cellular adaptations and assess the tumorigenic potential of these abnormal chromosomes. Altogether, these studies will offer the first comprehensive assessment of the non-genetic mechanisms by which errors in mitosis may drive cellular adaptation and tumorigenesis.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Régime de financement
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
55128 Mainz
Allemagne