Projektbeschreibung
Krebsauslöser im Fokus
Bei Krebs spielt oft eine genomische Instabilität aufgrund von Fehlern bei der Zellteilung eine Rolle. Nicht-genetische Faktoren für das Tumorwachstum sind zwar wichtig, aber kaum erforscht. Daher wird diese Lücke im ERC-finanzierten Projekt MitErrA durch Forschung zu den Auswirkungen von Mitosefehlern wie Mikrokernen auf Zellen geschlossen. Konkret werden Fragen zu Veränderungen des Chromatinzustands, der Transkriptionsregulation, der Genomorganisation und den physiologischen Folgen von Anomalien der Chromosomen beantwortet. Mit hochmodernen Verfahren wie Frischzellbildgebung und Einzelzellgenomik wird das MitErrA-Team untersuchen, wie diese Fehler die Zellanpassung und möglicherweise Krebs fördern. Aus der Forschung könnten bahnbrechende Erkenntnisse zu den nicht-genetischen Treibern der Tumorentstehung hervorgehen.
Ziel
One of the holy grails in cancer biology is to understand how genomic instability, a hallmark source of mutagenesis, arises. However, surprisingly little is known about non-genetic drivers of tumorigenesis. My proposal will delve into the old question of how Mitotic Errors and nuclear Abnormalities (MitErrA) affect cellular homeostasis, from a fresh perspective: the elucidation of non-genetic effects on genome function and cellular adaptation.
I recently discovered that micronuclei, a prominent type of errors in mitosis, are a previously unappreciated source of epigenetic instability. This discovery, together with the novel technologies that I developed, will serve as the springboard to address four fundamental questions:
1) How is chromatin state affected in abnormally segregated chromosomes?
2) What are the mechanisms of transcriptional (dys)regulation following errors in mitosis?
3) How is genome organization perturbed in imbalanced genomes?
4) What is the physiological significance of abnormal chromosomes generated by mitotic errors?
I will combine cutting edge techniques, such as targeted chromosome manipulation and single-cell genomics, with advanced systems to track mis-segregated chromosomes by live-cell imaging over multiple generations. I will identify additional sources of inherited abnormal nuclear structures (termed Mit-bodies) and characterize their DNA damage/repair dynamics and epigenetic alterations. I will study how transcription dynamics are perturbed in daughter cells upon abnormal mitosis and define higher-order genome organization, nuclear positioning and lamina association of mis-segregated chromosomes. Finally, I will investigate long-term cellular adaptations and assess the tumorigenic potential of these abnormal chromosomes. Altogether, these studies will offer the first comprehensive assessment of the non-genetic mechanisms by which errors in mitosis may drive cellular adaptation and tumorigenesis.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsGastgebende Einrichtung
55128 Mainz
Deutschland