Descrizione del progetto
Uno sguardo più attento ai fattori scatenanti del cancro
Il cancro spesso implica instabilità genomica, causata da errori durante la divisione cellulare. Nonostante la sua importanza, sappiamo poco dei fattori non genetici che guidano i tumori. In questo contesto, il progetto MitErrA, finanziato dal CER, intende esplorare queste lacune studiando come gli errori mitotici, come i micronuclei, influiscono sulle cellule. In particolare, risponderà a domande sui cambiamenti di stato della cromatina, sulla regolazione trascrizionale, sull’organizzazione del genoma e sull’impatto fisiologico dei cromosomi anormali. Sfruttando tecniche all’avanguardia come l’imaging di cellule vive e la genomica di singole cellule, MitErrA studierà come questi errori guidano l’adattamento cellulare e potenzialmente alimentano il cancro. Questa ricerca promette di offrire intuizioni rivoluzionarie sui fattori non genetici della tumorigenesi.
Obiettivo
One of the holy grails in cancer biology is to understand how genomic instability, a hallmark source of mutagenesis, arises. However, surprisingly little is known about non-genetic drivers of tumorigenesis. My proposal will delve into the old question of how Mitotic Errors and nuclear Abnormalities (MitErrA) affect cellular homeostasis, from a fresh perspective: the elucidation of non-genetic effects on genome function and cellular adaptation.
I recently discovered that micronuclei, a prominent type of errors in mitosis, are a previously unappreciated source of epigenetic instability. This discovery, together with the novel technologies that I developed, will serve as the springboard to address four fundamental questions:
1) How is chromatin state affected in abnormally segregated chromosomes?
2) What are the mechanisms of transcriptional (dys)regulation following errors in mitosis?
3) How is genome organization perturbed in imbalanced genomes?
4) What is the physiological significance of abnormal chromosomes generated by mitotic errors?
I will combine cutting edge techniques, such as targeted chromosome manipulation and single-cell genomics, with advanced systems to track mis-segregated chromosomes by live-cell imaging over multiple generations. I will identify additional sources of inherited abnormal nuclear structures (termed Mit-bodies) and characterize their DNA damage/repair dynamics and epigenetic alterations. I will study how transcription dynamics are perturbed in daughter cells upon abnormal mitosis and define higher-order genome organization, nuclear positioning and lamina association of mis-segregated chromosomes. Finally, I will investigate long-term cellular adaptations and assess the tumorigenic potential of these abnormal chromosomes. Altogether, these studies will offer the first comprehensive assessment of the non-genetic mechanisms by which errors in mitosis may drive cellular adaptation and tumorigenesis.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP.
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsIstituzione ospitante
55128 Mainz
Germania