Projektbeschreibung
Nutzbarmachung mikrobieller Sekundärmetaboliten für die Entdeckung neuer Arzneimittel
Mikroorganismen wie Bakterien und Pilze produzieren organische Verbindungen, die als Sekundärmetaboliten bekannt sind und verschiedene ökologische Funktionen haben, darunter Verteidigung, Wettbewerb und Kommunikation. Diese Metaboliten werden durch Biosynthesewege produziert, die in mikrobiellen Genomen kodiert sind, ihre Expression bleibt jedoch unter Laborbedingungen inaktiv, was die Entdeckung neuer Verbindungen wie Antibiotika erschwert. Das vom Europäischen Forschungsrat finanzierte Projekt MeDiSyn zielt darauf ab, bisher ungenutzte Biosynthesegene in Bodenbakterien durch heterologe Expression in anderen Wirten zu erforschen. Die Forschenden werden die Aktivierung dieser Biosynthesegene optimieren und so den Weg für eine neue Plattform für die Arzneimittelforschung ebnen.
Ziel
The discoveries of microbial secondary metabolites (SM) led to an incalculable impact on human health and lifespan. A large share of the antibiotics, anticancers and immunosuppressants in use today originate from microorganisms. However, discoveries of SMs of microbial origin through traditional approaches have declined in the past decades, depriving drug pipelines from a key source of bioactive molecules. The consequences are dire, in particular in the case of antibiotics. Encouragingly, the study of the biosynthetic genes responsible for the synthesis of SMs indicates that the natural repertoire remains vastly underexplored, and new ways to access it are enabled by DNA technologies.
In particular, untapped biosynthetic genes can be interrogated by transferring them into heterologous hosts. I am developing a method for transfer which fulfils the conditions to unleash theoretically massive economies of scale. Here I propose to multiply the scalability of the current heterologous expression framework and effectively overcome the diminishing returns faced by traditional approaches.
In the first axis, I will implement a full-fledged discovery platform, optimized to systematically interrogate novel biosynthetic gene clusters identified bioinformatically from a large collection of soil bacteria. Second, the scale and parallel nature of the heterologous expression setup will be used to better understand the logic of activation of biosynthetic genes, and identify optimal ways to increase activation rates among the large reservoir of conditionally silent biosynthetic genes. Finally, the general strategy will be extended to new fungal and bacterial clades to enable interrogation of their vast potential through scalable heterologous expression.
Overall, this proposal aims at developing heterologous expression into a major way to discover microbial secondary metabolites and drug leads.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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