Description du projet
Un «film» de la transcription à plusieurs échelles de temps et d’espace
Au cours du développement des embryons de mammifères, le matériel génétique du noyau, l’ADN et les molécules régulatrices mènent une danse exceptionnellement complexe et bien orchestrée. Les pas de cette danse se déroulent sur des échelles de temps et de distance relativement grandes, et les nuances sont difficiles à enregistrer et à étudier. Le projet DynaTrans, financé par le CER, se propose de combiner de récents outils optiques, moléculaires, génomiques et théoriques appliqués à des pseudo-embryons de mammifères, afin de mettre en lumière les mécanismes dynamiques qui sous-tendent la régulation des gènes au cours du développement. Les travaux incluront le suivi de l’activation transcriptionnelle, des interactions avec l’ADN et de la dynamique de la chromatine en temps réel, ainsi que l’élaboration de modèles mathématiques permettant de saisir simultanément les réarrangements à long terme de la chromatine et les mouvements à court terme des éléments de régulation génétique et de l’activité transcriptionnelle.
Objectif
During mammalian embryogenesis, key events involving DNA and regulatory molecules over seconds and nanometers affect and are affected by, a major reorganization of the genetic material in the nucleus over hours and micrometers. How these scales are spanned and integrated into the course of development remains a major unresolved challenge. Progress in this quest is difficult, either because current model systems suffer from severe technical limitations or because existing analytical approaches probe individual spatial or temporal scales thus ignoring their evolving interactions. Traditional live imaging lacks the spatial resolution to accurately delineate chromosome organization at the scale of genes, while bulk molecular assays are ill-suited for studying development over time. Here, we propose a multi-disciplinary approach to the dynamics of developmental gene regulation to understand the details of the underlying mechanisms and their deployment over time. We combine and apply optical, molecular-genomic, and theoretical tools to recently available mammalian pseudo-embryos, allowing unprecedented precision in developmental staging, a large amount of material, and easy optical access. By focusing on select gene loci we track transcriptional activation and the interactions of distal DNA elements in real-time along with the associated chromatin dynamics using interaction profiles. Our datasets are iteratively distilled into mathematical models of increasing scope, converging towards an integrative dynamic polymer model that simultaneously captures long-timescale chromatin rearrangements as well as short-timescale motions of genetic regulatory elements and transcriptional activity. We then challenge these models via genome editing and temporally defined interventions by building light-controlled tools to affect the chromosome landscape. This project aims to reshape our view of how genes are regulated during mammalian development.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Régime de financement
HORIZON-ERC-SYG - HORIZON ERC Synergy GrantsInstitution d’accueil
75724 Paris
France