Descripción del proyecto
Comprender y actuar de forma selectiva sobre el metabolismo del formiato en la metástasis tumoral
En la mayoría de los casos, la metástasis tumoral es incurable, lo cual hace imperativo comprender los complejos mecanismos que subyacen a ese proceso. Las células tumorales metastásicas muestran una plasticidad metabólica que les permite adaptarse a nuevos entornos. Por ejemplo, las células tumorales utilizan el ciclo de un carbono (1C) mediado por folato para el catabolismo de la serina en lugar de la ruta mediada por formiato, lo cual favorece la excreción de formiato en las células tumorales. Además, el metabolismo mitocondrial y el aumento de las concentraciones extracelulares de formiato favorecen la metástasis tumoral. Sin embargo, aún se desconocen los mecanismos y los intermediarios implicados. El proyecto 4M8, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, tiene como objetivo estudiar estas cuestiones empleando métodos genéticos y analíticos innovadores, así como desarrollar una herramienta que actúe de forma selectiva sobre el formiato en las células tumorales.
Objetivo
Mechanisms underlying cancer metastasis are poorly understood and context dependent. An essential feature of disseminating cancer cells is metabolic plasticity which allows cellular adaptation to changing environmental conditions along the metastatic cascade. I discovered in 2016 the phenomenon of formate overflow, an alternative pathway for serine catabolism via folate-mediated one-carbon (1C) cycle. Instead of using formate for nucleotide synthesis (to support proliferation), formate overflow is characterised by formate excretion from cancer cells. Furthermore, I have convincingly demonstrated that mitochondrial 1C metabolism and increased extracellular formate concentrations promote cancer metastasis in a growth-independent manner. However, it remains unknown which intermediates of 1C metabolism contribute to this phenotype, how formate controls metastasis and how it can be targeted therapeutically. To cross the current edge of knowledge, I will (1) take advantage of genetic and newly developed analytical methods to dissect how the formate-dependent effects are propagated in cells; (2) describe intrinsic mechanisms to explain how the formate signal is relayed to promote metastasis and (3) exploit formate overflow for cancer cell killing by directly targeting the formate molecule. 4M8 will explain a novel concept of how a mitochondrial metabolic signal drives cancer cells towards a pro-metastatic phenotype and how this knowledge can be translated into a signature to analyse the metabolic state in human tumour samples. Finally, we will develop a novel tool to target formate directly within cancer cells. In sum, our research will shed light on an unexplored field of cancer metabolism providing the foundation to develop novel treatment approaches against metastatic cancer, the primary cause of cancer death.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. La clasificación de este proyecto ha sido validada por su equipo.
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. La clasificación de este proyecto ha sido validada por su equipo.
Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
1445 Strassen
Luxemburgo