Descrizione del progetto
Comprendere e bersagliare il metabolismo del formiato nelle metastasi tumorali
Nella maggior parte dei casi, le metastasi tumorali non sono curabili, il che rende indispensabile la comprensione dei loro complessi meccanismi. Le cellule tumorali metastatiche mostrano una plasticità metabolica che consente loro di adattarsi a nuovi ambienti. Ad esempio, le cellule tumorali utilizzano il ciclo monocarbonioso mediato da folati per il catabolismo serino piuttosto che il percorso mediato dai formiati, consentendo l’escrezione di questi ultimi dalle cellule tumorali. Inoltre, il metabolismo mitocondriale e l’aumento delle concentrazioni extracellulari di formiati favoriscono la metastasi del cancro. Tuttavia, i meccanismi e gli intermedi non sono noti. Il progetto 4M8, finanziato dal CER, mira a rispondere a queste domande utilizzando approcci genetici e metodi analitici di nuova concezione, sviluppando anche uno strumento per bersagliare direttamente il formiato nelle cellule tumorali.
Obiettivo
Mechanisms underlying cancer metastasis are poorly understood and context dependent. An essential feature of disseminating cancer cells is metabolic plasticity which allows cellular adaptation to changing environmental conditions along the metastatic cascade. I discovered in 2016 the phenomenon of formate overflow, an alternative pathway for serine catabolism via folate-mediated one-carbon (1C) cycle. Instead of using formate for nucleotide synthesis (to support proliferation), formate overflow is characterised by formate excretion from cancer cells. Furthermore, I have convincingly demonstrated that mitochondrial 1C metabolism and increased extracellular formate concentrations promote cancer metastasis in a growth-independent manner. However, it remains unknown which intermediates of 1C metabolism contribute to this phenotype, how formate controls metastasis and how it can be targeted therapeutically. To cross the current edge of knowledge, I will (1) take advantage of genetic and newly developed analytical methods to dissect how the formate-dependent effects are propagated in cells; (2) describe intrinsic mechanisms to explain how the formate signal is relayed to promote metastasis and (3) exploit formate overflow for cancer cell killing by directly targeting the formate molecule. 4M8 will explain a novel concept of how a mitochondrial metabolic signal drives cancer cells towards a pro-metastatic phenotype and how this knowledge can be translated into a signature to analyse the metabolic state in human tumour samples. Finally, we will develop a novel tool to target formate directly within cancer cells. In sum, our research will shed light on an unexplored field of cancer metabolism providing the foundation to develop novel treatment approaches against metastatic cancer, the primary cause of cancer death.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. La classificazione di questo progetto è stata convalidata dal team del progetto.
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2023-COG
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsIstituzione ospitante
1445 Strassen
Lussemburgo