Ziel
Cells are constantly challenged by complex crosslinking damage, which is caused not only by endogenous metabolites, such as reactive aldehydes, but also by various exogenous sources. While crosslinking damage to DNA has been studied extensively, almost all reactive agents act pleiotropically and also damage RNA and proteins. However, due to the complexity of the damage, it is difficult to determine which components of the damage are responsible for specific cellular outcomes. Therefore, it is unknown how crosslinking damage to RNA and proteins affects cellular homeostasis and how it is detected and resolved.
Here, I propose to exploit novel experimental model systems that deconstruct complex crosslinking damage into distinct toxic components. I will combine metabolic labelling with photoactivatable-crosslinking approaches to mimic aldehyde-induced RNA or protein damage in the absence of DNA damage. We will combine these model systems with genetic and proteomic approaches to define the molecular mechanisms that detect and resolve RNA-protein crosslinks and protein-protein crosslinks. To this end, we will capitalize on preliminary work indicating the existence of an entirely uncharacterized translation-coupled quality control mechanism that ubiquitylates and degrades proteins crosslinked to mRNA. Ultimately, I will build on these mechanistic insights to explore the physiological role of RNA and protein damage in (1) the response to endogenous formaldehyde generated during cellular differentiation and (2) the mechanisms-of-action of chemotherapeutic crosslinkers.
My work will provide a comprehensive view on how complex crosslinking damage affects cellular homeostasis and will challenge the current paradigm that DNA damage is solely responsible for the cytotoxicity of crosslinking agents. As such, my work will address a major blind spot in the fields of cellular quality control and genome stability with wide-ranging implications for cancer therapy and ageing.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Naturwissenschaften Chemiewissenschaften organische Chemie Aldehyde
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Onkologie
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik RNS
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Physiologie Homöostase
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
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Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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(öffnet in neuem Fenster) ERC-2023-COG
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80539 MUNCHEN
Deutschland
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.