Descrizione del progetto
Comprendere la farmacoresistenza nei tumori
I tumori si trasformano da malattie curabili in fase iniziale in cancri resistenti ai trattamenti, e la resistenza alle terapie rappresenta una sfida importante in oncologia. Si ritiene che gran parte di questa resistenza derivi da cambiamenti epigenetici ereditabili nelle cellule tumorali, spesso indicati come la «materia oscura» dell’evoluzione del cancro. Questi adattamenti genetici ed epigenetici possono verificarsi contemporaneamente all’interno dello stesso tumore. Tuttavia, la comprensione limitata di questi meccanismi ostacola lo sviluppo di nuovi trattamenti. Il progetto DARC MATTER, finanziato dal CER, mira a esplorare la farmacoresistenza nel cancro del colon-retto. Utilizzando modelli di organoidi derivati da pazienti, il progetto studierà come questi organoidi si evolvono durante il trattamento del cancro. Saranno impiegate tecniche avanzate per individuare nuovi meccanismi di resistenza e sviluppare modelli predittivi, migliorando in definitiva le strategie di combinazione dei farmaci e gli esiti per i pazienti.
Obiettivo
Tumours evolve, transforming from early-stage curable disease into treatment-refractory, deadly cancer. Therapy resistance is arguably the biggest problem in oncology today, and much of it remains unexplained.
The central hypothesis of this proposal is that a large proportion of unexplained drug resistance is due to heritable epigenetic alterations, and non-heritable transcriptional plasticity in cancer cells. I refer to these mechanisms as the dark matter of cancer evolution. Genetic, epigenetic and transcriptional adaptation, together with changes in the tumour microenvironment, may happen at the same time in the same tumour. Lack of knowledge of these mechanisms hinders the development of new treatments strategies. Tackling drug resistance requires a unique combination of clinical cohorts, experimental models, evolutionary biology and computational methods.
I will map and quantify the mechanisms and evolutionary dynamics of genetic and non-genetic drug resistance at unprecedented scale. I will focus on colorectal cancer, the third most common cancer and second leading cause of cancer-related death worldwide. I will use patient-derived organoid models, matched to clinical cohorts followed longitudinally. I will measure organoid evolution under the pressure of cancer drugs, with and without the tumour microenvironment. I will track cell lineages with lentiviral barcoding and perform longitudinal single cell multi-omics, measuring genomes, epigenomes and transcriptomes of the same cell. I will interpret the results within a unique computational framework that brings together evolutionary theory with machine learning to measure, predict and control resistance.
This project will identify new mechanisms and dynamics of cancer drug resistance, deliver new predictive models, and find novel collateral drug sensitivities. This will allow designing rational drug combinations and schedules that will prevent or delay resistance, drastically improving patient outcome.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2023-COG
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsIstituzione ospitante
20157 Milano
Italia