Description du projet
Comment bloquer la résistance intrinsèque et adaptative dans le traitement du cancer?
La résistance aux thérapies anticancéreuses est un phénomène dynamique qui prend diverses formes. Les états cellulaires préexistants permettent à la fois la sélection naturelle et les processus d’adaptation. Une récente étude a révélé que les cellules associées au stress opposent une résistance au traitement dans les tumeurs métastatiques du cancer de l’ovaire séreux de haut grade. Cette découverte suggère qu’un stress préexistant peut renforcer la résistance des cellules cancéreuses pendant une chimiothérapie néoadjuvante. Le projet STRONGER, financé par le CER, intègre la surveillance dynamique des contraintes et l’identification des états de résistance préexistants à l’aide de la méthodologie ReSisTrace. Il appliquera cette méthodologie à des organoïdes issus de patients afin de déterminer comment la signalisation du stress passé des cellules individuelles influence leurs réponses adaptatives au stress et leur survie. Le principal objectif du projet est de délimiter les mécanismes de résistance primitive et adaptative et de concevoir des approches thérapeutiques innovantes et séquentielles.
Objectif
Cancer therapy resistance is a complex, dynamic process. Pre-existing heterogeneity in cell states provides substance for evolutionary selection, and their plasticity enables adaptation during the therapy. Recently, we discovered a stress-related, immunocompromised cell state underpinning both intrinsic and adaptive resistance in high-grade serous ovarian cancer (HGSC) metastatic tumours, suggesting that pre-existing stress improves the resilience of cancer cells during neoadjuvant chemotherapy.
To unveil how past stress responses prime cancer cells adaptation during therapies, I suggest a novel approach that combines dynamic stress recording with the identification of pre-existing resistant states via my novel methodology, ReSisTrace. We will apply this ground-breaking approach in patient-derived organoids to reveal how past stress signalling of a single cell is reflected in its adaptive stress responses and survival upon chemotherapy or cytotoxic immune attack. We will further characterise subclonal and spatial enrichment of the identified resistant phenotypes in longitudinal clinical specimens to incorporate the effect of tumour microenvironment in discovered mechanisms.
Importantly, simultaneous characterisation of primed and adaptive resistance enables us to overcome both of them by a sequential combination of drugs where the first will drive cells to identified sensitive states prior the treatment, and the second will block identified adaptive responses during the treatment. After finding the most effective pre-sensitisers and anti-adaptive drugs in the organoids, we will validate most promising combinations in patient-derived xenograft models to pave the way for clinical translation. By targeting both pre-existing cell states and their plasticity, my novel approach will lead to a paradigm shift by providing novel, sequential therapeutic strategies to mutually overcome intrinsic and adaptive resistance in the treatment of cancer.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN.
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Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régime de financement
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
00014 HELSINGIN YLIOPISTO
Finlande