Projektbeschreibung
Blockierung intrinsischer und adaptiver Resistenz bei der Krebsbehandlung
Die Resistenz gegen Krebstherapien ist ein vielschichtiges und dynamisches Phänomen. Bestehende Zellzustände ermöglichen sowohl natürliche Selektion als auch Anpassungsprozesse. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass Zellen mit stressassoziierten Zuständen in metastasierenden Tumoren des hochgradig serösen Ovarialkarzinoms therapieresistent sind. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass vorbestehender Stress die Widerstandsfähigkeit von Krebszellen während einer neoadjuvanten Chemotherapie verstärken kann. Im vom Europäischen Forschungsrat finanzierten Projekt STRONGER wird die dynamische Stressüberwachung in die Identifizierung vorbestehender resistenter Zustände unter Verwendung der ReSisTrace-Methode integriert. Im Rahmen des Projekts soll diese Methodik auf von Betroffenen stammende Organoide angewandt werden, um herauszufinden, wie frühere Stresssignale einzelner Zellen deren adaptive Stressreaktionen und Überleben beeinflussen. Das Hauptziel des Projekts besteht darin, grundlegende und adaptive Resistenzmechanismen zu beschreiben und innovative, sequenzielle Therapieansätze zu entwickeln.
Ziel
Cancer therapy resistance is a complex, dynamic process. Pre-existing heterogeneity in cell states provides substance for evolutionary selection, and their plasticity enables adaptation during the therapy. Recently, we discovered a stress-related, immunocompromised cell state underpinning both intrinsic and adaptive resistance in high-grade serous ovarian cancer (HGSC) metastatic tumours, suggesting that pre-existing stress improves the resilience of cancer cells during neoadjuvant chemotherapy.
To unveil how past stress responses prime cancer cells adaptation during therapies, I suggest a novel approach that combines dynamic stress recording with the identification of pre-existing resistant states via my novel methodology, ReSisTrace. We will apply this ground-breaking approach in patient-derived organoids to reveal how past stress signalling of a single cell is reflected in its adaptive stress responses and survival upon chemotherapy or cytotoxic immune attack. We will further characterise subclonal and spatial enrichment of the identified resistant phenotypes in longitudinal clinical specimens to incorporate the effect of tumour microenvironment in discovered mechanisms.
Importantly, simultaneous characterisation of primed and adaptive resistance enables us to overcome both of them by a sequential combination of drugs where the first will drive cells to identified sensitive states prior the treatment, and the second will block identified adaptive responses during the treatment. After finding the most effective pre-sensitisers and anti-adaptive drugs in the organoids, we will validate most promising combinations in patient-derived xenograft models to pave the way for clinical translation. By targeting both pre-existing cell states and their plasticity, my novel approach will lead to a paradigm shift by providing novel, sequential therapeutic strategies to mutually overcome intrinsic and adaptive resistance in the treatment of cancer.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsGastgebende Einrichtung
00014 HELSINGIN YLIOPISTO
Finnland