Opis projektu
Jak zablokować swoistą i adaptacyjną oporność w leczeniu raka?
Oporność na terapię przeciwnowotworową jest zjawiskiem wieloaspektowym i dynamicznym. Wcześniej występujące stany komórek umożliwiają zarówno selekcję naturalną, jak i procesy adaptacyjne. Ostatnie badania wykazały, że komórki o stanach związanych ze stresem wykazują oporność na terapię w przerzutowych guzach surowiczego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości. Odkrycie to sugeruje, że występujący wcześniej stres może wzmacniać odporność komórek nowotworowych podczas chemioterapii neoadiuwantowej. Finansowany przez ERBN projekt STRONGER integruje dynamiczne monitorowanie stresu z identyfikacją wcześniej istniejących stanów odporności za pomocą metodologii ReSisTrace. Projekt zastosuje tę metodologię na organoidach pochodzących od pacjentów, aby ustalić, w jaki sposób wcześniejsza sygnalizacja stresu poszczególnych komórek wpływa na ich adaptacyjne reakcje na stres i przeżycie. Głównym celem projektu jest określenie wstępnych i adaptacyjnych mechanizmów oporności oraz opracowanie innowacyjnych, sekwencyjnych podejść terapeutycznych.
Cel
Cancer therapy resistance is a complex, dynamic process. Pre-existing heterogeneity in cell states provides substance for evolutionary selection, and their plasticity enables adaptation during the therapy. Recently, we discovered a stress-related, immunocompromised cell state underpinning both intrinsic and adaptive resistance in high-grade serous ovarian cancer (HGSC) metastatic tumours, suggesting that pre-existing stress improves the resilience of cancer cells during neoadjuvant chemotherapy.
To unveil how past stress responses prime cancer cells’ adaptation during therapies, I suggest a novel approach that combines dynamic stress recording with the identification of pre-existing resistant states via my novel methodology, ReSisTrace. We will apply this ground-breaking approach in patient-derived organoids to reveal how past stress signalling of a single cell is reflected in its adaptive stress responses and survival upon chemotherapy or cytotoxic immune attack. We will further characterise subclonal and spatial enrichment of the identified resistant phenotypes in longitudinal clinical specimens to incorporate the effect of tumour microenvironment in discovered mechanisms.
Importantly, simultaneous characterisation of primed and adaptive resistance enables us to overcome both of them by a sequential combination of drugs where the first will drive cells to identified sensitive states prior the treatment, and the second will block identified adaptive responses during the treatment. After finding the most effective pre-sensitisers and anti-adaptive drugs in the organoids, we will validate most promising combinations in patient-derived xenograft models to pave the way for clinical translation. By targeting both pre-existing cell states and their plasticity, my novel approach will lead to a paradigm shift by providing novel, sequential therapeutic strategies to mutually overcome intrinsic and adaptive resistance in the treatment of cancer.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Temat(-y)
System finansowania
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstytucja przyjmująca
00014 Helsingin Yliopisto
Finlandia