Descripción del proyecto
Dilucidar la formación de fibrillas amiloides
El mal plegamiento de las proteínas conlleva la formación de agregados anómalos como las fibrillas amiloides, que se acumulan en los tejidos, alteran el funcionamiento celular normal y provocan diferentes trastornos como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. En el proyecto GLAM-Map, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, se empleará un planteamiento genómico para esclarecer la tasa de agregación de diferentes proteínas. Sus investigadores determinarán las consecuencias de las mutaciones en la nucleación amiloide e identificarán secuencias genómicas relacionadas con la formación de fibrillas amiloides. El estudio no solo proporcionará conocimientos fundamentales sobre el proceso de formación de fibrillas amiloides y la predicción de enfermedades, sino que además pretende orientar el desarrollo de tratamientos específicos para las amiloidosis.
Objetivo
Amyloid fibrils form and precipitate in more than 50 incurable human diseases, including Alzheimer’s and Parkinson’s disease. All proteins may be able to form amyloids, at least under certain circumstances. However, aggregation is actually rare as the process of amyloid formation is controlled by a high kinetic barrier: protein sequences have to cross a free energy barrier to nucleate transition states which then seed irreversible fibril formation. Short-lived transition states are extremely challenging to study using biophysical methods. We have recently developed a massively parallel genomics approach to quantify the rate of aggregation of thousands of protein sequences. We also have evidence that, by quantifying the interactions between mutations, we can capture the key interactions between residues in the transition state. Here, we will unleash the potential of this approach by targeting the following aims:
1) Map the impact on amyloid nucleation of all possible mutations in >60 human and functional amyloids - generating reference atlases for clinical variant interpretation
2) Build an energetic and structural model of the transition state of disease-associated amyloids
3) Uncover sequences across the genome that nucleate amyloids in response to environmental stress
This project will uncover the rules required to understand, predict and engineer amyloid formation. By identifying the mutations that do and do not lead to amyloid formation, we will reveal which variants accelerate aggregation and cause disease. We will also address one of the most important questions in the field, i.e. identifying the interactions established in the transition states of amyloid nucleation, guiding the development of therapeutic approaches in amyloid diseases, including the worst kinds of dementia. Finally, our results will feed a new generation of models and predictors of protein aggregation to employ for disease variant interpretation and the synthetic design of novel proteins.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
08028 Barcelona
España