Descrizione del progetto
Decodificare la formazione delle fibrille amiloidi
L’errato ripiegamento proteico comporta la formazione di aggregati anomali, come le fibrille amiloidi, che si accumulano nei tessuti, interrompono la normale funzione cellulare e determinano l’insorgenza di varie malattie come il morbo di Alzheimer e la malattia di Parkinson. Finanziato dal Consiglio europeo della ricerca, il progetto GLAM-Map applicherà un approccio genomico per far luce sul tasso di aggregazione di varie proteine. I ricercatori mapperanno l’impatto delle mutazioni sulla nucleazione dell’amiloide e identificheranno le sequenze genomiche associate alla sua formazione. Oltre a ottenere indizi fondamentali sul processo di formazione delle fibrille amiloidi e sulla predittività della malattia, lo studio si prefigge anche di guidare lo sviluppo di terapie mirate per le patologie amiloidi.
Obiettivo
Amyloid fibrils form and precipitate in more than 50 incurable human diseases, including Alzheimer’s and Parkinson’s disease. All proteins may be able to form amyloids, at least under certain circumstances. However, aggregation is actually rare as the process of amyloid formation is controlled by a high kinetic barrier: protein sequences have to cross a free energy barrier to nucleate transition states which then seed irreversible fibril formation. Short-lived transition states are extremely challenging to study using biophysical methods. We have recently developed a massively parallel genomics approach to quantify the rate of aggregation of thousands of protein sequences. We also have evidence that, by quantifying the interactions between mutations, we can capture the key interactions between residues in the transition state. Here, we will unleash the potential of this approach by targeting the following aims:
1) Map the impact on amyloid nucleation of all possible mutations in >60 human and functional amyloids - generating reference atlases for clinical variant interpretation
2) Build an energetic and structural model of the transition state of disease-associated amyloids
3) Uncover sequences across the genome that nucleate amyloids in response to environmental stress
This project will uncover the rules required to understand, predict and engineer amyloid formation. By identifying the mutations that do and do not lead to amyloid formation, we will reveal which variants accelerate aggregation and cause disease. We will also address one of the most important questions in the field, i.e. identifying the interactions established in the transition states of amyloid nucleation, guiding the development of therapeutic approaches in amyloid diseases, including the worst kinds of dementia. Finally, our results will feed a new generation of models and predictors of protein aggregation to employ for disease variant interpretation and the synthetic design of novel proteins.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- scienze mediche e della salutemedicina di baseneurologiademenzaalzheimer
- scienze naturaliscienze biologichebiochimicabiomolecoleproteine
- scienze naturaliscienze biologichegeneticamutazione
- scienze naturaliscienze biologichegeneticagenomi
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2023-COG
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08028 Barcelona
Spagna