Description du projet
Décoder la formation des fibrilles amyloïdes
Le mauvais pliage des protéines entraîne la formation d’agrégats anormaux tels que les fibrilles amyloïdes, qui s’accumulent dans les tissus, perturbent les fonctions cellulaires normales et provoquent diverses maladies telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson. Financé par le Conseil européen de la recherche, le projet GLAM-Map suivra une approche génomique pour mettre en lumière le taux d’agrégation de diverses protéines. Les chercheurs cartographieront l’impact des mutations sur la nucléation de l’amyloïde et identifieront les séquences génomiques associées à la formation de l’amyloïde. Tout en permettant d’obtenir des informations fondamentales sur le processus de formation des fibrilles amyloïdes et sur la prédiction de la maladie, l’étude vise également à guider le développement de traitements ciblés pour les maladies amyloïdes.
Objectif
Amyloid fibrils form and precipitate in more than 50 incurable human diseases, including Alzheimer’s and Parkinson’s disease. All proteins may be able to form amyloids, at least under certain circumstances. However, aggregation is actually rare as the process of amyloid formation is controlled by a high kinetic barrier: protein sequences have to cross a free energy barrier to nucleate transition states which then seed irreversible fibril formation. Short-lived transition states are extremely challenging to study using biophysical methods. We have recently developed a massively parallel genomics approach to quantify the rate of aggregation of thousands of protein sequences. We also have evidence that, by quantifying the interactions between mutations, we can capture the key interactions between residues in the transition state. Here, we will unleash the potential of this approach by targeting the following aims:
1) Map the impact on amyloid nucleation of all possible mutations in >60 human and functional amyloids - generating reference atlases for clinical variant interpretation
2) Build an energetic and structural model of the transition state of disease-associated amyloids
3) Uncover sequences across the genome that nucleate amyloids in response to environmental stress
This project will uncover the rules required to understand, predict and engineer amyloid formation. By identifying the mutations that do and do not lead to amyloid formation, we will reveal which variants accelerate aggregation and cause disease. We will also address one of the most important questions in the field, i.e. identifying the interactions established in the transition states of amyloid nucleation, guiding the development of therapeutic approaches in amyloid diseases, including the worst kinds of dementia. Finally, our results will feed a new generation of models and predictors of protein aggregation to employ for disease variant interpretation and the synthetic design of novel proteins.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2023-COG
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08028 Barcelona
Espagne