Descrizione del progetto
Comprendere i processi cellulari e il potenziale terapeutico delle proteine
La biologia chimica è progredita negli ultimi decenni consentendo lo sviluppo di inibitori efficaci per le principali proteine bersaglio dei farmaci, in particolare i recettori accoppiati alle proteine G; ciononostante, la ricerca si è concentrata sull’inibizione, mentre risulta importante esplorare anche il potenziale insito nelle piccole molecole per attivare gli enzimi, alterare le modifiche post-traslazionali o controllare lo stato oligomerico delle proteine. Il progetto CovProximity, finanziato dal CER, si propone di sfruttare piccole molecole per espandere le perturbazioni biochimiche e le modifiche post-traslazionali nelle cellule, migliorando la nostra comprensione in merito ai processi cellulari e al loro potenziale terapeutico. Ricorrendo alla chimica del rilascio diretto dal ligando covalente (CoLDR, Covalent Ligand-Directed Release), il progetto svilupperà sonde basate su CoLDR per vari bersagli proteici, consentendo la perturbazione selettiva di nuovi substrati, promuovendo l’omo-dimerizzazione e agevolando la modifica dei bersagli sia in vitro che nelle cellule.
Obiettivo
Chemical biology has made remarkable strides over recent decades, producing potent and selective inhibitors for many proteins, including essential drug targets. Despite these achievements, however, inhibition has been the primary mode of perturbation (GPCRs notwithstanding), whereas many biological processes are controlled through a rich spectrum of biochemical perturbations. What if a small molecule could activate an enzyme? Install or remove a post-translational modification (PTM)? Or control its oligomeric state?
The overarching goal of this proposal is to dramatically increase the scope and breadth of perturbations and PTMs one can induce in cells using small molecules. Accomplishing this will have tremendous impact on the ability to investigate numerous cellular processes and holds massive therapeutic potential.
To achieve this goal, we will build on our recently developed Covalent Ligand-Directed Release (CoLDR) chemistry, which allows to
tag proteins covalently while preserving their function. Our research will develop:
1. a general method to create CoLDR-based probes against a panel of targets, that would enable us to harness their activity for
selective perturbation of new, non-endogenous, substrates.
2. homo-dimeric CoLDR probes to induce selective dimerization of targets. This will allow us to selectively activate targets such as
kinases in cells. We will also design protein polymerizers, by tethering obligatory homodimers.
3. chimeric proximity inducers that would selectively modify new targets in vitro and in cells.
Our group’s experience in covalent chemical biology, proteolysis-targeting chimeras, and the development of the CoLDR platform,
makes us uniquely positioned to create the next generation of covalent proximity inducers.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) ERC-2023-COG
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
7610001 Rehovot
Israele
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.