Descripción del proyecto
Estudios sobre las señales inmunitarias y el envejecimiento muscular
El envejecimiento provoca el declive de la renovación y reparación de los tejidos, en parte debido al deterioro de la función de las células madre. Los cambios en el entorno inmunitario se perfilan como factores clave de este declive, pero su impacto en la disfunción de las células madre sigue sin estar claro. En este sentido, el proyecto immSC-AgingFate, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, explora cómo las alteraciones inmunitarias contribuyen a la disfunción de las células madre musculares relacionada con la edad. Mediante el estudio de las señales inmunitarias que afectan a la plasticidad y el compromiso de linaje de las células madre musculares, el equipo pretende descubrir cómo estos cambios conducen a una regeneración muscular deficiente. La investigación también estudiará los cambios epigenéticos subyacentes y los posibles reguladores transcripcionales del destino de las células madre musculares, con el objetivo ulterior de mejorar las terapias basadas en células madre musculares para los trastornos musculares relacionados con la edad.
Objetivo
Adult stem cells (SCs) sustain tissue renewal and repair throughout life. The SC niche is fundamental in the regulation of SC function and an important contributor to SC decline in aging. While alterations in the tissue’s immune environment are emerging as important contributors to impairments found in aged organs, their contribution to SC dysfunction in aging is unknown.
The skeletal muscle (SkM) is a paradigmatic model to study age-related loss of repair capacity. Muscle stem cell (MuSC) function during regeneration requires plasticity in transit between states of quiescence, activation and differentiation. MuSC functional impairments in aging result from changes in the extrinsic cues that govern their behavior, but also cell intrinsic alterations, including senescence and defects in lineage commitment. However, we still have a limited understanding of how changes in the environment manifest as SC intrinsic defects.
Our previous work indicates that changes in immune signaling are important drivers of MuSC dysfunction and regenerative decline in aging. Here, we propose to identify the contribution of specific immune populations and signals to changes in regenerative capacity and MuSC activity in aging (Aim 1). We hypothesize that the immune environment is an essential regulator of MuSC plasticity and lineage commitment under regenerative pressure, and immune alterations underlie defects in MuSC lineage fidelity in aging. We propose to map the trajectories of MuSCs diverging from the myogenic lineage and uncover the changes in epigenetic landscape that underlie the loss of lineage fidelity associated with immune aging, identifying transcriptional regulators of MuSC fate (Aim 2). The knowledge generated on the mechanisms linking immune aging and MuSC dysfunction will be tested for the conservation in human SkM and will be applied to improve the success of MuSC-based therapies in aging (Aim 3).
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
1649-035 LISBOA
Portugal