Descrizione del progetto
Studiare i segnali immunitari e l’invecchiamento muscolare
L’invecchiamento comporta un declino nel rinnovamento e nella riparazione dei tessuti, in parte a causa della compromissione della funzione delle cellule staminali. I cambiamenti che si verificano a livello di ambiente immunitario stanno emergendo come fattori di primaria importanza in questo calo; ciononostante, il loro impatto sulla disfunzione delle cellule staminali è tuttora poco chiaro. Alla luce di tali premesse, il progetto immSC-AgingFate, finanziato dal CER, sta esplorando il modo in cui le alterazioni immunitarie contribuiscono alla disfunzione delle cellule staminali muscolari dovuta all’età. Mediante lo studio dei segnali immunitari che influenzano la plasticità e l’impegno di lignaggio delle cellule staminali muscolari, il team si propone di scoprire come questi cambiamenti determinano un’alterazione nella rigenerazione muscolare. La ricerca svolta nell’ambito del progetto approfondisce inoltre i cambiamenti epigenetici sottostanti e i potenziali regolatori trascrizionali del destino delle cellule staminali muscolari, con l’obiettivo finale di migliorare le terapie basate su tali cellule per trattare i disturbi muscolari legati all’età.
Obiettivo
Adult stem cells (SCs) sustain tissue renewal and repair throughout life. The SC niche is fundamental in the regulation of SC function and an important contributor to SC decline in aging. While alterations in the tissue’s immune environment are emerging as important contributors to impairments found in aged organs, their contribution to SC dysfunction in aging is unknown.
The skeletal muscle (SkM) is a paradigmatic model to study age-related loss of repair capacity. Muscle stem cell (MuSC) function during regeneration requires plasticity in transit between states of quiescence, activation and differentiation. MuSC functional impairments in aging result from changes in the extrinsic cues that govern their behavior, but also cell intrinsic alterations, including senescence and defects in lineage commitment. However, we still have a limited understanding of how changes in the environment manifest as SC intrinsic defects.
Our previous work indicates that changes in immune signaling are important drivers of MuSC dysfunction and regenerative decline in aging. Here, we propose to identify the contribution of specific immune populations and signals to changes in regenerative capacity and MuSC activity in aging (Aim 1). We hypothesize that the immune environment is an essential regulator of MuSC plasticity and lineage commitment under regenerative pressure, and immune alterations underlie defects in MuSC lineage fidelity in aging. We propose to map the trajectories of MuSCs diverging from the myogenic lineage and uncover the changes in epigenetic landscape that underlie the loss of lineage fidelity associated with immune aging, identifying transcriptional regulators of MuSC fate (Aim 2). The knowledge generated on the mechanisms linking immune aging and MuSC dysfunction will be tested for the conservation in human SkM and will be applied to improve the success of MuSC-based therapies in aging (Aim 3).
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2023-COG
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HORIZON-ERC -Istituzione ospitante
1649-035 LISBOA
Portogallo