Description du projet
Stéatohépatite non alcoolique: le rôle des cellules endothéliales dans la progression vers le stade cancéreux
La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est un type de stéatose hépatique non alcoolique associée à une accumulation de graisse, une inflammation et des lésions hépatiques. Elle progresse dangereusement et constitue un facteur de risque majeur de carcinome hépatocellulaire. Les modifications de l’axe intestin-foie et de l’organisation des cellules hépatiques jouent un rôle dans la progression de la NASH vers le carcinome hépatocellulaire. Elle peut être médiée par la couche unique de cellules endothéliales qui tapisse les vaisseaux sanguins et régule l’échange de substances entre le sang et les tissus environnants. Le projet CONNASHION, financé par le CER, se propose d’étudier cette question en s’appuyant sur de nouvelles stratégies de tri spatial et sur des techniques avancées de transcriptomique, de phosphoprotéomique et d’imagerie afin de mieux appréhender la signalisation des protéines dans le système vasculaire du foie.
Objectif
Non-alcoholic steato-hepatitis (NASH) is a major risk factor for hepatocellular carcinoma (HCC), the 6th most common cause of cancer-related death worldwide. The transition among different NASH stages to HCC stems from the complex interaction of multiple factors, including gut-liver axis modifications and a progressive dis-architecture of the liver parenchyma.
The central role of endothelial cells in regulating the metabolic crosstalk along the gut-liver axis and in shaping the spatial organization of the liver parenchyma suggests a potential vascular control of NASH progression. However, the possibility to precisely define the endothelial contribution is restrained by the limited ability to correlate gene expression profiling and functional readout, such as protein phosphorylation, with the complex morphological modifications occurring during NASH.
To overcome these limitations, we combined innovative “spatial sorting” strategies with transcriptomics and quantitative phosphoproteomics, providing the first draft of the anatomical organization of proteins signaling in the liver vasculature. Moreover, we unambiguously identified tyrosine phosphorylation – the main target of the anti-angiogenic therapy (ATT) – as one of the most spatially regulated signaling event.
Building on this expertise, we will combine spatial sorting strategies in gut and liver with mouse models of NASH progression and advanced imaging modalities to pursue the following aims:
1. Provide a spatiotemporal characterization of the gut and liver vasculature undergoing NASH development.
2. Dissect the vascular determinants of NASH progression.
3. Identify the molecular mechanisms underlying the synergistic effect between AAT and immune checkpoint
inhibition.
Together, our results will lay the foundation for understanding the molecular basis of a synergistic AAT and immune therapy in HCC, and help to identify novel prognostic markers as well as potential therapeutic targets.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Appel à propositions
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20132 Milano
Italie