Descrizione del progetto
Steatoepatite non alcolica: il ruolo delle cellule endoteliali nella progressione verso il cancro
La steatoepatite non alcolica, un tipo di steatosi epatica non alcolica associata ad accumulo di grasso, infiammazione e danno al fegato, progredisce in modo pericoloso e costituisce un importante fattore di rischio per il carcinoma epatocellulare. Le alterazioni dell'asse intestino-fegato e dell'organizzazione delle cellule epatiche svolgono un ruolo attivo nella progressione di questa malattia verso tale carcinoma; esse, tuttavia, possono essere mediate dal singolo strato di cellule endoteliali che riveste i vasi sanguigni e regola lo scambio di sostanze tra il flusso di sangue e i tessuti circostanti. Il progetto CONNASHION, finanziato dal CER, approfondirà la questione utilizzando nuove strategie di suddivisione spaziale congiuntamente a trascrittomica avanzata, fosfoproteomica e immaginografia al fine di comprendere in modo migliore la segnalazione proteica nella vascolarizzazione epatica.
Obiettivo
Non-alcoholic steato-hepatitis (NASH) is a major risk factor for hepatocellular carcinoma (HCC), the 6th most common cause of cancer-related death worldwide. The transition among different NASH stages to HCC stems from the complex interaction of multiple factors, including gut-liver axis modifications and a progressive dis-architecture of the liver parenchyma.
The central role of endothelial cells in regulating the metabolic crosstalk along the gut-liver axis and in shaping the spatial organization of the liver parenchyma suggests a potential vascular control of NASH progression. However, the possibility to precisely define the endothelial contribution is restrained by the limited ability to correlate gene expression profiling and functional readout, such as protein phosphorylation, with the complex morphological modifications occurring during NASH.
To overcome these limitations, we combined innovative “spatial sorting” strategies with transcriptomics and quantitative phosphoproteomics, providing the first draft of the anatomical organization of proteins signaling in the liver vasculature. Moreover, we unambiguously identified tyrosine phosphorylation – the main target of the anti-angiogenic therapy (ATT) – as one of the most spatially regulated signaling event.
Building on this expertise, we will combine spatial sorting strategies in gut and liver with mouse models of NASH progression and advanced imaging modalities to pursue the following aims:
1. Provide a spatiotemporal characterization of the gut and liver vasculature undergoing NASH development.
2. Dissect the vascular determinants of NASH progression.
3. Identify the molecular mechanisms underlying the synergistic effect between AAT and immune checkpoint
inhibition.
Together, our results will lay the foundation for understanding the molecular basis of a synergistic AAT and immune therapy in HCC, and help to identify novel prognostic markers as well as potential therapeutic targets.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2023-COG
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsIstituzione ospitante
20132 Milano
Italia