Description du projet
Révéler la machinerie et les processus à l’origine de la sélection et de la réception des épitopes
Les épitopes, des régions peptidiques spécifiques des agents pathogènes, déclenchent le système immunitaire adaptatif. Le complexe de chargement des peptides (PLC) les transporte au niveau intracellulaire et les charge sur les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH I) dans le réticulum endoplasmique (RE). Les molécules stables de peptide-CMH I sont alors libérées et exprimées à la surface de la cellule pour être reconnues par les complexes de récepteurs de cellules T (TCR) et déclencher les réponses cytotoxiques de ces dernières. Les architectures supramoléculaires du PLC et du TCR, ainsi que les processus dynamiques de signalisation des récepteurs et du RE ont été difficiles à étudier. Le projet ImmunoMachines, financé par le CER, vise à les mettre en évidence dans le cadre d’études novatrices sur la sélection et la réception des épitopes dans les maladies humaines.
Objectif
To combat daily threats of pathogens and abnormal cells, the human organism features a sophisticated defense mechanism called the adaptive immune system. In broad terms, this intricate mechanism is triggered by specific peptide epitopes presented on molecules of the major histocompatibility complex class I (MHC I), which are scanned by cytotoxic T cells. Intracellular transport, loading, and cell-surface recognition of antigenic peptides on MHC I are orchestrated by machineries, the peptide-loading complex (PLC) and the T cell receptor (TCR) complex. The PLC is composed of multiple subunits, including the antigen translocation unit TAP, the MHC I heterodimer, and several chaperones ensuring that only stable peptide-MHC I molecules are released to the cell surface for decoding by TCR complexes. Ligand binding and the supramolecular organization of TCR complexes are translated into phosphorylation of conserved tyrosine-containing cytosolic sequence motifs that initiate downstream signaling cascades. Based on their incredible efficiency and selectivity, we hypothesize that the biogenesis of MHC I is highly processive and coupled via allosteric networking, and that antigen processing and recognition machineries are compartmentalized by a defined supramolecular organization. However, despite their fundamental importance, these architectural details of the PLC and the TCR, as well as the dynamic networking that is included in the quality control of the endoplasmic reticulum (ER) and receptor signaling processes, remain enigmatic due to their inherent dynamics, low abundance, and complexity.
This ambitious proposal will contribute to a long-awaited holistic understanding of the machineries that shape the vertebrate adaptive immunity. The expected findings from this project will be groundbreaking in understanding the hidden processes of epitope selection and reception in human disease.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2023-ADG
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
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Allemagne