Unraveling the Supramolecular Architecture of Molecular Machineries in Adaptive Immunity

Opis projektu

Mechanizmy i procesy odpowiedzialne za selekcję i odbiór informacji przez epitopy

Epitopy – specyficzne regiony peptydowe patogenów – są odpowiedzialne za pobudzanie swoistej odpowiedzi odpornościowej. Kompleks ładujący peptydy (ang. peptide-loading complex, PLC) odpowiada za ich wewnątrzkomórkowy transport i załadowanie na cząsteczki głównego układu zgodności tkankowej klasy I (cząsteczki MHC I) w retikulum endoplazmatycznym. Stabilne związki peptydów i cząsteczek MHC I są następnie uwalniane i wyrażane na powierzchni komórki, aby mogły zostać rozpoznane przez kompleksy receptora limfocytów T (TCR) w celu pobudzenia cytotoksycznej odpowiedzi limfocytów T. Jednak badania dotyczące supramolekularnych architektur PLC i TCR oraz dynamicznych procesów sygnalizacyjnych retikulum endoplazmatycznego i receptorów okazały się nie lada wyzwaniem. Celem finansowanego przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych projektu ImmunoMachines jest pogłębienie wiedzy na ten temat przy pomocy przełomowych badań nad mechanizmami selekcji i odbioru informacji przez epitopy w przebiegu chorób u ludzi.

Cel

To combat daily threats of pathogens and abnormal cells, the human organism features a sophisticated defense mechanism called the adaptive immune system. In broad terms, this intricate mechanism is triggered by specific peptide epitopes presented on molecules of the major histocompatibility complex class I (MHC I), which are scanned by cytotoxic T cells. Intracellular transport, loading, and cell-surface recognition of antigenic peptides on MHC I are orchestrated by machineries, the peptide-loading complex (PLC) and the T cell receptor (TCR) complex. The PLC is composed of multiple subunits, including the antigen translocation unit TAP, the MHC I heterodimer, and several chaperones ensuring that only stable peptide-MHC I molecules are released to the cell surface for decoding by TCR complexes. Ligand binding and the supramolecular organization of TCR complexes are translated into phosphorylation of conserved tyrosine-containing cytosolic sequence motifs that initiate downstream signaling cascades. Based on their incredible efficiency and selectivity, we hypothesize that the biogenesis of MHC I is highly processive and coupled via allosteric networking, and that antigen processing and recognition machineries are compartmentalized by a defined supramolecular organization. However, despite their fundamental importance, these architectural details of the PLC and the TCR, as well as the dynamic networking that is included in the quality control of the endoplasmic reticulum (ER) and receptor signaling processes, remain enigmatic due to their inherent dynamics, low abundance, and complexity.

This ambitious proposal will contribute to a long-awaited holistic understanding of the machineries that shape the vertebrate adaptive immunity. The expected findings from this project will be groundbreaking in understanding the hidden processes of epitope selection and reception in human disease.