Projektbeschreibung
Die Mechanismen und Prozesse hinter der Epitopauswahl und -rezeption
Epitope – spezifische Peptidregionen von Pathogenen – aktivieren das adaptive Immunsystem. Der Peptidladekomplex (PLC) transportiert sie zwischen den Zellen und lädt sie auf Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes Klasse I (MHC-I) im endoplasmatischen Retikulum (ER) ab. Dann werden stabile Peptid-MCH-I-Moleküle freigesetzt und auf der Zelloberfläche exprimiert, die von Komplexen der T-Zell-Rezeptoren (TCR) erkannt werden, sodass die zytotoxische Reaktion der T-Zellen aktiviert wird. Bisher war es schwierig, die supramolekularen Architekturen von PLC und TCR sowie die dynamische Signalübertragung zwischen ER und Rezeptor zu erforschen. Über das ERC-finanzierte Projekt ImmunoMachines sollen diese Architekturen bei bahnbrechenden Studien zur Epitopauswahl und -rezeption bei menschlichen Krankheiten aufgedeckt werden.
Ziel
To combat daily threats of pathogens and abnormal cells, the human organism features a sophisticated defense mechanism called the adaptive immune system. In broad terms, this intricate mechanism is triggered by specific peptide epitopes presented on molecules of the major histocompatibility complex class I (MHC I), which are scanned by cytotoxic T cells. Intracellular transport, loading, and cell-surface recognition of antigenic peptides on MHC I are orchestrated by machineries, the peptide-loading complex (PLC) and the T cell receptor (TCR) complex. The PLC is composed of multiple subunits, including the antigen translocation unit TAP, the MHC I heterodimer, and several chaperones ensuring that only stable peptide-MHC I molecules are released to the cell surface for decoding by TCR complexes. Ligand binding and the supramolecular organization of TCR complexes are translated into phosphorylation of conserved tyrosine-containing cytosolic sequence motifs that initiate downstream signaling cascades. Based on their incredible efficiency and selectivity, we hypothesize that the biogenesis of MHC I is highly processive and coupled via allosteric networking, and that antigen processing and recognition machineries are compartmentalized by a defined supramolecular organization. However, despite their fundamental importance, these architectural details of the PLC and the TCR, as well as the dynamic networking that is included in the quality control of the endoplasmic reticulum (ER) and receptor signaling processes, remain enigmatic due to their inherent dynamics, low abundance, and complexity.
This ambitious proposal will contribute to a long-awaited holistic understanding of the machineries that shape the vertebrate adaptive immunity. The expected findings from this project will be groundbreaking in understanding the hidden processes of epitope selection and reception in human disease.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2023-ADG
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsGastgebende Einrichtung
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Deutschland