Description du projet
Régulation de la production de plaquettes
Les plaquettes sont de petits fragments de cellules en forme de disque dans le sang qui proviennent des mégacaryocytes. Les plaquettes jouent un rôle crucial dans le processus de cicatrisation des plaies, en aidant à arrêter les saignements par la coagulation. Cependant, les mécanismes régulant la production et la réactivité des plaquettes ne sont pas entièrement compris. L’hypothèse de travail du projet MENTOR, financé par le CER, est que certaines protéines et certains récepteurs agissent comme des gardiens pour empêcher la production aléatoire de plaquettes par le biais d’un système de point de contrôle mégacaryocyte/plaquette. MENTOR étudiera des récepteurs spécifiques et leur rôle dans l’homéostasie plaquettaire, dans l’espoir d’apporter de nouvelles connaissances en biologie sanguine et d’ouvrir la voie au développement d’outils thérapeutiques pour les maladies associées.
Objectif
Platelets are highly reactive fragments of megakaryocytes (MKs) that have been implicated in all major pathophysiological processes, but the molecular mechanisms controlling the number and reactivity of platelets in the circulation remain incompletely defined. The prevailing thinking is that mechanical forces are the primary drivers of platelet production, but the logic is flawed and the evidence contradictory. What is glaringly overlooked are intrinsic inhibitory mechanisms and extrinsic cues providing a break system and directionality to MKs. Central to this model is the concept of an MK/platelet checkpoint and gatekeeper preventing platelet production in a haphazard manner, which has never been applied to this fundamental physiological process. Based on pioneering work from my laboratory, I hypothesize that protein-tyrosine phosphatase (PTP)-linked receptors and vascular heparan sulfates (HS) are critical regulators of platelet production, and that these receptors can be harnessed through the use of synthetic heterobifunctional molecules to regulate the threshold of MK/platelet activation and function in health and disease. Critical components of this mechanism, include the co-inhibitory receptor G6B that signals via the non-transmembrane PTPs Shp1 and Shp2, is regulated by vascular HSs, and is the primary gatekeeper of the MK/platelet checkpoint; and the receptor-type PTP CD148 that is regulated by vascular HS proteoglycans and extracellular matrix proteins, and is a master regulator of Src family kinases and the threshold of MK/platelet activation. Findings from this proposal will revolutionize MK/platelet biology and pioneer a novel class of tools and therapeutics for investigating and treating MK/platelet-based pathologies.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Régime de financement
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
75654 Paris
France