Description du projet
Réactiver la régénération cardiaque endogène
Le cœur des mammifères dispose d’une courte fenêtre de régénération peu après la naissance, toutefois le taux de renouvellement des cardiomyocytes humains adultes est très faible, ce qui limite la régénération du cœur. Cette limitation conduit souvent à une insuffisance cardiaque dans les maladies qui impliquent une perte de cardiomyocytes, telles que l’ischémie aiguë. Financé par le Conseil européen de la recherche, le projet REACTIVA se propose de réactiver un mécanisme endogène de régénération cardiaque. Son approche est basée sur le fait que la plupart des cardiomyocytes de l’adulte ne peuvent pas se diviser en raison de leur polyploïdie, phénomène lié à des besoins élevés de contractilité. Les chercheurs ont identifié une signature moléculaire des cardiomyocytes diploïdes chez l’adulte, dont la prolifération est contrôlée par un facteur de transcription répresseur. L’inhibition de ce facteur pourrait promouvoir la régénération du cœur adulte.
Objectif
The mammalian heart is a non-regenerative organ due to the extremely limited ability of fully differentiated cardiomyocytes (CMs) to proliferate. While neonatal hearts still contain mostly diploid CMs and regenerate efficiently, physiological postnatal CM polyploidization/hypertrophy ensures the contractile capacity of the adult myocardium but represents a roadblock to cardiac regeneration. Due to this limitation, diseases that provoke CM loss, like acute ischemia, frequently lead to heart failure. REACTIVA will establish a new strategy for heart regeneration based on the reactivation of a dormant endogenous mechanism, thereby achieving unprecedented advances in the field of cardiac regenerative biology. In mice, the proportion of adult diploid CMs (ADCs) correlates with regenerative ability, however, efforts to identify a molecular signature for ADCs have been unsuccessful, which has precluded exploring their roles in heart regeneration. Using an improved methodology for single-CM RNAseq, my group has identified a molecular signature of ADCs related to the fetal program and controlled by a single repressor transcription factor. This factor is specifically expressed in the polyploid CM population (PCM) and its inhibition in the postnatal mouse heart robustly increases ADC abundance and proliferative activity. Based on these findings, we propose that ADCs underlie a vestigial endogenous mechanism for adult mammalian heart renewal and that their stimulation will promote heart regeneration. REACTIVA will exploit our new findings on ADCs to 1) Fully characterize the ADC regulatory network, identifying factors to modulate it, 2) Identify and trace ADCs in the adult heart, defining their niches and contribution to renew and expand the CM population during heart homeostasis, aging and disease, 3) Use the generated knowledge to induce ADC activation with the goal of promoting adult mammalian heart regeneration.
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Régime de financement
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
28029 Madrid
Espagne