Descrizione del progetto
Riattivare la rigenerazione cardiaca endogena
Nei mammiferi il cuore dispone di una breve finestra rigenerativa poco dopo la nascita; tuttavia, i cardiomiociti umani adulti sono caratterizzati da un tasso di ricambio molto basso, che limita la rigenerazione del cuore e determina spesso insufficienza cardiaca in caso di presenza di malattie che comportano la perdita di queste cellule mononucleate, come l’ischemia acuta. Finanziato dal Consiglio europeo della ricerca, il progetto REACTIVA si propone di riattivare un meccanismo endogeno di rigenerazione del cuore adottando un approccio basato sul presupposto che la maggior parte dei cardiomiociti adulti non è in grado di dividersi a causa della poliploidia, un fenomeno correlato alle elevate esigenze di contrattilità. I ricercatori hanno identificato una firma molecolare dei cardiomiociti diploidi adulti la cui proliferazione viene controllata da un fattore di trascrizione repressore che, se inibito, potrebbe consentire di promuovere la rigenerazione del cuore adulto.
Obiettivo
The mammalian heart is a non-regenerative organ due to the extremely limited ability of fully differentiated cardiomyocytes (CMs) to proliferate. While neonatal hearts still contain mostly diploid CMs and regenerate efficiently, physiological postnatal CM polyploidization/hypertrophy ensures the contractile capacity of the adult myocardium but represents a roadblock to cardiac regeneration. Due to this limitation, diseases that provoke CM loss, like acute ischemia, frequently lead to heart failure. REACTIVA will establish a new strategy for heart regeneration based on the reactivation of a dormant endogenous mechanism, thereby achieving unprecedented advances in the field of cardiac regenerative biology. In mice, the proportion of adult diploid CMs (ADCs) correlates with regenerative ability, however, efforts to identify a molecular signature for ADCs have been unsuccessful, which has precluded exploring their roles in heart regeneration. Using an improved methodology for single-CM RNAseq, my group has identified a molecular signature of ADCs related to the fetal program and controlled by a single repressor transcription factor. This factor is specifically expressed in the polyploid CM population (PCM) and its inhibition in the postnatal mouse heart robustly increases ADC abundance and proliferative activity. Based on these findings, we propose that ADCs underlie a vestigial endogenous mechanism for adult mammalian heart renewal and that their stimulation will promote heart regeneration. REACTIVA will exploit our new findings on ADCs to 1) Fully characterize the ADC regulatory network, identifying factors to modulate it, 2) Identify and trace ADCs in the adult heart, defining their niches and contribution to renew and expand the CM population during heart homeostasis, aging and disease, 3) Use the generated knowledge to induce ADC activation with the goal of promoting adult mammalian heart regeneration.
Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsIstituzione ospitante
28029 Madrid
Spagna