Descripción del proyecto
Dilucidar los mecanismos de la mecánica nuclear y genómica
Los núcleos de las células vivas están expuestos de forma continua a fuerzas internas y externas que distorsionan la envoltura nuclear. Los cromosomas son estructuras mecánicas capaces de percibir, transducir y absorber fuerzas mecánicas. Los contactos intercromosómicos y los dominios relacionados con la envoltura nuclear influyen en la transducción de la tensión mecánica cuando las células sufren compresión, estiramiento o migración intersticial. El proyecto TOPOMECH, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, tiene como objetivo examinar las propiedades mecánicas de los cromosomas y cómo las deformaciones nucleares afectan a la integridad genómica y al paisaje topológico de la cromatina. Para ello, se llevarán a cabo estudios mecanísticos, genéticos y genómicos en levaduras, así como estudios genómicos, microfluídicos y de imagenología en células de mamíferos. En conjunto, la investigación permitirá comprender mejor los mecanismos que subyacen a los procesos patológicos que pueden desencadenar ciertas mecanoenfermedades.
Objetivo
The nucleus is the stiffest organelle in the cell and is constantly challenged by intrinsic and extrinsic forces that deform the nuclear envelope. Chromosomes are mechanical objects that can sense, transduce and adsorb mechanical forces. Inter-chromosomal contacts and nuclear envelope-associated domains contribute to transduce mechanical stress when cells experience compression, stretching or interstitial migration.
We aim to study the mechanical properties of the chromosomes and how genome integrity and the chromatin topological landscape are affected by nuclear deformations. We will combine mechanistic, genetic and genomic studies in yeast (WP1) with genomic, imaging and microfluidic approaches in mammalian cells (WP2). In WP1 we will investigate i) how the topological context influences nucleosome chirality and the epigenetic landscape; ii) how the inter-chromosomal connections mediated by topoisomerase activities influence genome mechanics; iii) how chromosome topology contributes to generate aberrant DNA structures and how DNA damage induces topological changes; iv) how the nuclear envelope and the nucleolus influence chromatin topology and histone modifications; v) how nuclear deformation affects genome integrity and the topological landscape. In WP2 we will study: i) the ATR and ATM-mediated mechanisms controlling nuclear and genome integrity and mechanics, under unperturbed conditions or in response to mechanical stress; ii) how the topological context of the genome responds to mechanical forces generated by cell compression or stretching and the implications for fragile site expression; iii) how mechanical stress generated by interstitial migration influences genome topology, chromosome instability, and those mechanisms causing amplification of specific chromosomal loci.
The expected results may contribute to elucidate the mechanisms controlling nuclear and genome mechanics and those pathological processes promoting certain mechano-diseases.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
00185 Roma
Italia