Descripción del proyecto
Modelización y simulaciones de la formación de condensados en enfermedades neurodegenerativas
Los condensados biomoleculares insolubles compuestos por ácidos nucleicos y proteínas multidominio con dominios tanto plegados como desordenados son un sello distintivo de muchos trastornos y enfermedades neurodegenerativas progresivas. Su formación depende en gran medida de las condiciones locales, como el pH y la temperatura, y de los componentes ambientales locales, como otros biopolímeros. Con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie, el equipo del proyecto MMultiDP pretende desarrollar el primer modelo computacional cuantitativo que permite explorar un espacio químico y de temperaturas amplio. Se utilizará para estudiar la formación de condensados en la esclerosis lateral amiotrófica, la demencia frontotemporal y el trastorno del espectro autista mediante simulaciones de dinámica molecular a gran escala.
Objetivo
Neurodegenerative disorders are one of the leading causes of disabilities and death in elderly populations worldwide. To this date, no established treatment can either prevent or slow down the progression of these diseases. Their occurrences and progression are strongly correlated with insoluble biological condensates composed of nucleic acids and proteins, where the latter are multi-domain proteins with both folded and disordered domains. The formation and the existence of biological condensates can be described through a combination of density (e.g. liquid-liquid phase separation) and network (percolation) transitions. These phase transitions are highly context-dependent (pH, temperature, etc.) and composition-dependent, i.e. the presence of other biopolymers, where these system variations can either enhance or suppress transitions or have a profound effect on the material properties of condensates formed. Currently, we lack computational approaches that can account for such system variations and predict the phase behavior of biological condensates. In this project, I will develop for the first time a quantitative computational model that will enable scanning a large chemical space, as well as, be temperature-sensitive. Next, I will use this model to identify the role of folded and disordered domains in the formation of condensates for two protein families related to amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia, and autism spectrum disorder through large-scale molecular dynamics simulations. Lastly, I will deliver a microscopic understanding of how certain system variations are linked to neurodegenerative diseases, e.g. pH, the presence of other biopolymers, and changes in protein sequence affect the properties of biological condensates. I will carry out this project in the research group of Prof. Kresten Lindorff-Larsen at the University of Copenhagen (UCPH).
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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- ciencias naturalesciencias biológicasbioquímicabiomoléculasproteínas
- ciencias médicas y de la saludmedicina básicaneurologíademencia
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Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinador
1165 Kobenhavn
Dinamarca