Projektbeschreibung
Modellierung und Simulationen der Kondensatbildung bei neurodegenerativen Erkrankungen
Unlösliche biomolekulare Kondensate aus Nukleinsäuren und Proteinen mit mehreren Domänen, die sowohl gefaltete als auch ungeordnete Domänen aufweisen, sind ein Kennzeichen vieler fortschreitender neurodegenerativer Störungen und Krankheiten. Ihre Bildung hängt in hohem Maße von lokalen Bedingungen wie pH-Wert und Temperatur sowie von lokalen Umweltbestandteilen wie anderen Biopolymeren ab. Das über die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen unterstützte Projekt MMultiDP zielt auf die Entwicklung des ersten quantitativen Berechnungsmodells ab, das das Scannen eines großen chemischen Raums und Temperaturraums ermöglicht. Es soll verwendet werden, um die Bildung von Kondensaten bei amyotropher Lateralsklerose, frontotemporaler Demenz und Autismus-Spektrum-Störungen mittels groß angelegter Molekulardynamiksimulationen zu untersuchen.
Ziel
Neurodegenerative disorders are one of the leading causes of disabilities and death in elderly populations worldwide. To this date, no established treatment can either prevent or slow down the progression of these diseases. Their occurrences and progression are strongly correlated with insoluble biological condensates composed of nucleic acids and proteins, where the latter are multi-domain proteins with both folded and disordered domains. The formation and the existence of biological condensates can be described through a combination of density (e.g. liquid-liquid phase separation) and network (percolation) transitions. These phase transitions are highly context-dependent (pH, temperature, etc.) and composition-dependent, i.e. the presence of other biopolymers, where these system variations can either enhance or suppress transitions or have a profound effect on the material properties of condensates formed. Currently, we lack computational approaches that can account for such system variations and predict the phase behavior of biological condensates. In this project, I will develop for the first time a quantitative computational model that will enable scanning a large chemical space, as well as, be temperature-sensitive. Next, I will use this model to identify the role of folded and disordered domains in the formation of condensates for two protein families related to amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia, and autism spectrum disorder through large-scale molecular dynamics simulations. Lastly, I will deliver a microscopic understanding of how certain system variations are linked to neurodegenerative diseases, e.g. pH, the presence of other biopolymers, and changes in protein sequence affect the properties of biological condensates. I will carry out this project in the research group of Prof. Kresten Lindorff-Larsen at the University of Copenhagen (UCPH).
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) HORIZON-MSCA-2023-PF-01
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1165 Kobenhavn
Dänemark