Description du projet
Modéliser et simuler la formation de condensats dans les maladies neurodégénératives
Les condensats biomoléculaires insolubles composés d’acides nucléiques et de protéines multidomaines, avec des domaines à la fois repliés et désordonnés, sont la marque de nombreux troubles et maladies neurodégénératives progressives. Leur formation dépend fortement des conditions locales telles que le pH et la température et des constituants environnementaux locaux tels que d’autres biopolymères. Avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet MMultiDP entend développer le premier modèle informatique quantitatif permettant d’analyser un vaste espace chimique et de température. Il permettra d’étudier la formation de condensats dans la sclérose latérale amyotrophique, la démence fronto-temporale et les troubles du spectre autistique par le biais de simulations de dynamique moléculaire à grande échelle.
Objectif
Neurodegenerative disorders are one of the leading causes of disabilities and death in elderly populations worldwide. To this date, no established treatment can either prevent or slow down the progression of these diseases. Their occurrences and progression are strongly correlated with insoluble biological condensates composed of nucleic acids and proteins, where the latter are multi-domain proteins with both folded and disordered domains. The formation and the existence of biological condensates can be described through a combination of density (e.g. liquid-liquid phase separation) and network (percolation) transitions. These phase transitions are highly context-dependent (pH, temperature, etc.) and composition-dependent, i.e. the presence of other biopolymers, where these system variations can either enhance or suppress transitions or have a profound effect on the material properties of condensates formed. Currently, we lack computational approaches that can account for such system variations and predict the phase behavior of biological condensates. In this project, I will develop for the first time a quantitative computational model that will enable scanning a large chemical space, as well as, be temperature-sensitive. Next, I will use this model to identify the role of folded and disordered domains in the formation of condensates for two protein families related to amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia, and autism spectrum disorder through large-scale molecular dynamics simulations. Lastly, I will deliver a microscopic understanding of how certain system variations are linked to neurodegenerative diseases, e.g. pH, the presence of other biopolymers, and changes in protein sequence affect the properties of biological condensates. I will carry out this project in the research group of Prof. Kresten Lindorff-Larsen at the University of Copenhagen (UCPH).
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2023-PF-01
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinateur
1165 Kobenhavn
Danemark